The Warburg effect

We use the term Warburg effect to refer to the specific metabolism of cancer cells that have less functional mitochondria and significantly reduced oxidative phosphorylation compared to healthy cells. Here, ATP synthesis is compensated glycolytically with concomitant lactate formation. The synonymous term aerobic glycolysis has been adopted for the Warburg effect..

První polovina 20. století

V roce 1924 popsal tento nádorový fenotyp v poněkud zjednodušeném pojetí německý vědec Otto H. Warburg. Něco podobného pozoroval Herbert G. Crabtree u kvasinek. Ten dokonce potvrdil, že u nich při nadbytku glukózy nebo fruktózy dojde k přechodné inhibici respirace. Později se rozhodl ověřit Warburgovo tvrzení nejen na na nádorových buňkách, ale i na různých tkáních. Crabtree uzavřel práci tvrzením, že aerobní glykolýza není doménou pouze maligních buněk, ale je vlastní jakékoliv zvýšené patologické proliferaci. Další experimenty pak Crabtreeho přivedly k hypotéze, že oxidativní fosforylace je pro progresi konkrétních tumorů klíčová a že není možné zjednodušeně označit metabolismus nádorové tkáně za převážně glykolytický.

Warburgova jedinečnost spočívá v tom, že jako první pochopil význam oxidačních a redukčních metabolických drah v živých organismech a dokázal je zasadit do správného kontextu. Za svoji práci dostal v roce 1931 Nobelovu cenu [1].

Hypotézu o nefunkčních, resp. méně funkčních mitochondriích potvrdil až v roce 1951 Feodor Lynen. V padesátých letech už bylo možné míru oxidativní fosforylace a glykolýzy kvantifikovat, což přimělo Otto Warburga, tehdy ředitele Max Planck Institutu, k napsání nové shrnující práce. V ní publikuje nadčasovou hypotézu: "Samotná energie bude středobodem našeho uvažování." Warburg už tenkrát viděl slabinu nádorových buněk v tom, že využijí všechno (nejen glykolýzu, ale např. i oxidativní fosforylaci), aby pokryly enormní potřebu ATP.

Konec 20. a začátek 21. století

V druhé polovině 20. století se řada vědeckých skupin upnula k možnosti využít Warburgův efekt jako cíl protinádorové terapie. Úkolem bylo selektivně inhibovat glykolýzu, a tak vyvolat buněčnou smrt. Ukázalo se, že takhle jednoduché to není, byť se povedlo v mitochondriích nádorových buněk identifikovat řadu patologických změn. K modernímu vnímání nádorového metabolismu přispěl až v roce 2004 Rodrigue Rossignol, který ukázal, že dostupnost energetických substrátů může měnit nejen oxidační kapacitu nádorových buněk, ale i morfologii jejich mitochondrií. Další studie prokázaly, že nádorové buňky fungují na principu tzv. metabolického remodelingu. Řada buněk solidního tumoru proliferuje velice rychle. Současně se ale maligní tkáň nestíhá dostatečně rychle vaskularizovat. V podobných případech pak dochází k přechodnému nedostatku substrátů oxidativní fosforylace nebo glykolýzy. Nezřídka dochází i k snížení koncentrace kyslíku, což celou věc ještě více komplikuje (viz Reduktivní karboxylace).