Tumor suppressor gene: Difference between revisions
Feedback

From WikiLectures

Visual
(I copied this article from wikiskripta and translated into English by google translate then double checked for mistakes and if sentences were formed in the correct form)
 
(original text was from wikiskripta tumor suppressor gene (https://www.wikiskripta.eu/index.php?curid=5498))
Line 1: Line 1:
__NOTOC__


'''<big>Tumor suppressor genes</big>'''
'''Tumor supresorové geny''' (zvané taky antionkogeny nebo recesivní [[(Proto)onkogeny|onkogeny]]) mají zásadní úlohu v maligním procesu. Jejich produkty regulují [[Mitóza|buněčné dělení]]. K poruše kontroly [[Buněčný cyklus|buněčného cyklu]] vede chybění obou [[alely|alel]] určitého supresorového [[gen]]u (např. delecí), změna jejich struktury (např. bodovou [[Mutace|mutací]]) nebo inaktivace jimi kódovaného proteinu. To všechno může mít za následek maligní zvrat buňky.
==Obecně==
[[Soubor:Rb1mutace.png|náhled|vpravo|400px|Princip dvouzásahové teorie u retinoblastomu]]
Mutace v tumor supresorových genech mají '''recesivní charakter.''' Na rozdíl od onkogenů proteiny kódované antionkogeny mají antiproliferační účinek, podporují diferenciaci a apoptózu.


Tumor suppressor genes (also called anti-oncogenes or recessive oncogenes) have a fundamental role in the malignant process. Their products regulate cell division. The absence of both alleles of a certain suppressor gene (e.g. deletion), a change in their structure (e.g. point mutation) or the inactivation of the protein encoded by them leads to a cell cycle control disorder. All this can result in a malignant transformation of the cell.
V každé somatické buňce je asi 40 tumor supresorových genů. Aby se staly tumorigenními, musí být mutovány obě jejich alely – proto název recesivní onkogeny. S tím souvisí tzv. '''dvouzásahová teorie''' (poprvé formuloval ''Knudson'', když vysvětloval vznik vzácného hereditárního retinoblastomu). Na rozdíl od mnohem častějšího sporadického retinoblastomu, kde se jedná o náhodné mutace jedné a posléze druhé alely v buňce sítnice, je u hereditární formy jedna mutovaná alela zděděna. Příslušný jedinec je [[heterozygot]], u něhož se zděděná nádorová predispozice zatím neprojevuje. Dojde-li však k mutaci/eliminaci druhé alely, iniciuje se rozvoj nádorového klonu buněk sítnice.


'''<big>General</big>'''
Tomuto procesu se říká '''ztráta heterozygozity''' (LOH – loss of heterozygozity).


The principle of the two-hit theory in retinoblastoma
==pRB==
[[Soubor:RB_E2F.jpg|náhled|350px|Komplex CDK4/Cyklin D fosforyluje komplex pRB/E2F a tím uvolňuje transkripční faktor E2F, který dále umožní přechod buňky z fáze G1 do S]]
Prvně objevený tumor supresorový gen byl '''nazván retinoblastomový gen (''RB1'' gen)''' a jeho produkt '''RB-protein (pRB)'''. Vyskytuje se v každé buňce, kde reguluje buněčný cyklus dělení.


Mutations in tumor suppressor genes are recessive in nature. Unlike oncogenes, the proteins encoded by anti-oncogenes have an anti-proliferative effect, promote differentiation and apoptosis.
'''Retinoblastomový gen''' (''RB1'') a další tumor supresorový gen '''TP53''', resp. jejich produkty, fungují jako jakési brzdy buněčné proliferace. ''RB1'' negativně reguluje důležitý [[Transkripční faktory|transkripční faktor]] '''E2F'''. Delece '''''RB1'' genu''', k níž dochází při vzniku hereditárního retinoblastomu, nebo sekvestrace jeho proteinového produktu v přítomnosti adenovirového proteinu E1A nebo proteinu E7 (při infekci virem lidského papilomu) navodí odblokování suprese E2F. Naproti tomu p53 působí tím, že podporuje expresi p21/CIP, který je mohutným inhibitorem kinas regulujících buněčný cyklus (cyklin dependentní kinasy).


There are about 40 tumor suppressor genes in each somatic cell. To become tumorigenic, both of their alleles must be mutated – hence the name recessive oncogenes. This is related to the so-called double-hit theory (first formulated by Knudson when explaining the occurrence of rare hereditary retinoblastoma). In contrast to the much more common sporadic retinoblastoma, where there are random mutations of one and then the other allele in the retinal cell, in the hereditary form one mutated allele is inherited. The relevant individual is a heterozygote in whom the inherited tumor predisposition has not yet manifested itself. However, if the second allele is mutated/eliminated, the development of a tumor clone of retinal cells is initiated.
Ztráta regulující funkce '''Rb-genu''' v buněčném cyklu nebo nadměrná exprese c-myc vedou ke zvýšené proliferaci, ale také ke zvýšené [[Apoptóza|apoptóze]] postižených buněk. Virogenní produkty, jako je '''E1A''' (infekce adenovirem), '''T121-antigen''' (z SV-viru) nebo '''E7''' (z lidského papillomaviru), se vážou na Rb a mají pak podobný účinek. V tomto stádiu počet transformovaných buněk zatím nevzrůstá. Avšak další genetická změna, způsobující ztrátu '''p19ARF''', mutaci '''p53''' anebo nadměrnou expresi '''bcl-2''', vede ke zvýšené proliferaci a ke snížené apoptóze. Přispívají k tomu genové produkty jako E1b (z adenoviru), velký [[antigen]] z SV-viru a E-6 antigen z papillomaviru, které se váží na protein '''p53'''. Apoptóza, respektive tendence k jejímu snížení, má klíčový význam pro rozvoj tumorigeneze.


This process is called loss of heterozygosity (LOH – loss of heterozygosity).
==p53==
Tumor supresorový '''gen ''TP53''''', který kóduje protein p53, je klíčovým regulačním faktorem, který monitoruje poškození DNA. Inaktivace p53 bývá jedním z prvních kroků, který vede k maligní transformaci při vývoji řady nádorových onemocnění. Pacienti s [[Syndrom Li-Fraumeni|Li-Fraumeniho syndromem]] mají obvykle jednu mutantní alelu v zárodečných buňkách a tím i zvýšené riziko vzniku [[sarkom]]ů, [[leukemie]] a [[ca prsu|karcinomu mléčné žlázy]].


'''<big>pRB</big>'''
Lokalizován na krátkém ramenu [[chromosom]]u 17 (17p13.1, [https://www.omim.org/entry/191170 OMIM: 191170]), obsahuje 393 kodonů, reguluje průběh interfáze, zvaný také „strážce genomu“. Reaguje na poškození DNA dočasným pozastavením cyklu a umožní tak reparaci chyb (tzv. velký repair).
{{Cave| Gen p53 není přímo odpovědný za pozastavení cyklu ani za reparaci chyb.}} Zahájení a trvání klidového stadia kontroluje prostřednictvím genů, jejichž transkripční aktivitu řídí svým proteinem p53.


The CDK4/Cyclin D complex phosphorylates the pRB/E2F complex and thereby releases the E2F transcription factor, which further enables the cell to transition from G1 to S phase
Gen p53 se uplatňuje i v 2. kontrolním bodě interfáze – pozastavením buněčného cyklu v tomto období umožňuje tzv. postreplikační repair. Dále vyvolává a koordinuje apoptózu, když reparace DNA není úspěšná.
[[Soubor:P53 pathways.jpg|náhled|250px|P53 pathways]]
{| class="wikitable"


The first discovered tumor suppressor gene was called the retinoblastoma gene (RB1 gene) and its product RB-protein (pRB). It occurs in every cell, where it regulates the cell division cycle.
|+Přehled některých recesivních onkogenů podmiňujících nádorová onemocnění
!Symbol!!Název!!Nádorové onemocnění
|-
|APC||Gen adematózní polypózy tlustého střeva||Kolorektální karcinom
|-
|[[BRCA1]]||Gen 1 pro familiární karcinom prsu/vaječníku||Hereditární karcinom prsu/ovaria
|-
|[[BRCA2]]||Gen 2 pro familiární karcinom prsu/vaječníku||Hereditární karcinom prsu/ovaria
|-
|CDH1||Gen pro kadherin 1||Familiární karcinom žaludku, lobulární karcinom prsu
|-
|CDNK2A||Gen inhibitoru cyklin-dependentní kinázy 2A (p16)||Maligní melanom kůže
|-
|EP300||Gen vazebného proteinu 300 kD-E1A||Karcinomy kolorektální, pankreatu, prsu
|}


Retinoblastoma gene (RB1) and another tumor suppressor gene TP53, respectively. their products act as a kind of brake on cell proliferation. RB1 negatively regulates the important transcription factor E2F. Deletion of the RB1 gene, which occurs in hereditary retinoblastoma, or sequestration of its protein product in the presence of adenoviral protein E1A or protein E7 (in human papillomavirus infection) induces unblocking of E2F suppression. In contrast, p53 acts by promoting the expression of p21/CIP, which is a potent inhibitor of cell cycle-regulating kinases (cyclin-dependent kinases).
<noinclude>


Loss of the regulatory function of the Rb-gene in the cell cycle or overexpression of c-myc lead to increased proliferation, but also to increased apoptosis of the affected cells. Virogenic products such as E1A (adenovirus infection), T121-antigen (from SV-virus) or E7 (from human papillomavirus) bind to Rb and then have a similar effect. At this stage, the number of transformed cells does not increase yet. However, another genetic change, causing loss of p19ARF, mutation of p53, or overexpression of bcl-2, leads to increased proliferation and decreased apoptosis. Contributing to this are gene products such as E1b (from adenovirus), large antigen from SV-virus and E-6 antigen from papillomavirus, which bind to the p53 protein. Apoptosis, or the tendency to decrease it, is of key importance for the development of tumorigenesis.
==Odkazy==
 
===Zdroj===
'''<big>p53</big>'''
 
The tumor suppressor gene TP53, which encodes the p53 protein, is a key regulatory factor that monitors DNA damage. Inactivation of p53 is usually one of the first steps that leads to malignant transformation in the development of a number of cancer diseases. Patients with Li-Fraumeni syndrome usually have one mutant allele in their germ cells and thus an increased risk of developing sarcomas, leukemia and breast cancer.
 
Located on the short arm of chromosome 17 (17p13.1, OMIM: 191170), it contains 393 codons, regulates the progress of interphase, also called the "guardian of the genome". It reacts to DNA damage by temporarily suspending the cycle and thus enables error repair (the so-called big repair). CAVE!!! The p53 gene is not directly responsible for cycle arrest or error repair. It controls the initiation and duration of the resting stage through genes whose transcriptional activity is controlled by its p53 protein.
 
The p53 gene is also used in the 2nd interphase checkpoint - by pausing the cell cycle in this period, it enables the so-called post-replication repair. Furthermore, it induces and coordinates apoptosis when DNA repair is not successful.
 
<big>'''Overview of some recessive oncogenes causing cancer'''</big>
{| class="wikitable"
!symbol
!name
!tumor disease
|-
|APC
|adenomatous polyposis colon gene
|colorectal carcinoma
|-
|[[BRCA1]]
|Gen 1 for familial breast/ovarian cancer
|hereditary breast/ovarian cancer
|-
|[[BRCA2]]
|Gen 2 for familial breast/ovarian cancer
|hereditary breast/ovarian cancer
|-
|CDH1
|gene for cadherin 1
|familial gastric carcinoma, lobular breast carcinoma
|-
|CDNK2A
|cyclin dependent kinase inhibitor 2A gene (p16)
|malignant melanoma of the skin
|-
|EP300
|binding protein gene 300 kD-E1A
|colorectal, pancreatic, breast carcinoma
|}
Links


Source
* {{Citace
|typ = web
|příjmení1 = Štefánek
|jméno1 = Jiří
|název = Medicína, nemoci, studium na 1. LF UK
|citováno = 11.02.2010
|url = https://www.stefajir.cz/
}}


ŠTEFÁNEK, Jiří. Medicine, diseases, studies at the 1st Faculty of Medicine, UK [online]. [feeling. 11/02/2010]. <<nowiki>https://www.stefajir.cz/</nowiki>>.
* {{Citace|typ = web|příjmení1 = Masopust|jméno1 = Jaroslav|název = Patobiochemie buňky
|rok = 2003
|citováno = 17.03.2011
|url = http://dotdiag.cz/img/prednasky/bunka.pdf}}
</noinclude>
{{Pahýl}}


MASOPUST, Jaroslav. Pathobiochemistry of the cell [online]. ©2003. [feeling. 17.03.2011]. <<nowiki>http://dotdiag.cz/img/prednasky/bunka.pdf</nowiki>>.
[[Kategorie:Vnitřní lékařství]]
[[Kategorie:Chirurgie]]
[[Kategorie:Genetika]]
[[Kategorie:Onkologie]]
[[Kategorie:Patofyziologie]]
[[Kategorie:Patobiochemie]]
[[Kategorie:Biochemie]]

Revision as of 15:28, 1 July 2022


Tumor supresorové geny (zvané taky antionkogeny nebo recesivní onkogeny) mají zásadní úlohu v maligním procesu. Jejich produkty regulují buněčné dělení. K poruše kontroly buněčného cyklu vede chybění obou alel určitého supresorového genu (např. delecí), změna jejich struktury (např. bodovou mutací) nebo inaktivace jimi kódovaného proteinu. To všechno může mít za následek maligní zvrat buňky.

Obecně

náhled|vpravo|400px|Princip dvouzásahové teorie u retinoblastomu Mutace v tumor supresorových genech mají recesivní charakter. Na rozdíl od onkogenů proteiny kódované antionkogeny mají antiproliferační účinek, podporují diferenciaci a apoptózu.

V každé somatické buňce je asi 40 tumor supresorových genů. Aby se staly tumorigenními, musí být mutovány obě jejich alely – proto název recesivní onkogeny. S tím souvisí tzv. dvouzásahová teorie (poprvé formuloval Knudson, když vysvětloval vznik vzácného hereditárního retinoblastomu). Na rozdíl od mnohem častějšího sporadického retinoblastomu, kde se jedná o náhodné mutace jedné a posléze druhé alely v buňce sítnice, je u hereditární formy jedna mutovaná alela zděděna. Příslušný jedinec je heterozygot, u něhož se zděděná nádorová predispozice zatím neprojevuje. Dojde-li však k mutaci/eliminaci druhé alely, iniciuje se rozvoj nádorového klonu buněk sítnice.

Tomuto procesu se říká ztráta heterozygozity (LOH – loss of heterozygozity).

pRB

náhled|350px|Komplex CDK4/Cyklin D fosforyluje komplex pRB/E2F a tím uvolňuje transkripční faktor E2F, který dále umožní přechod buňky z fáze G1 do S Prvně objevený tumor supresorový gen byl nazván retinoblastomový gen (RB1 gen) a jeho produkt RB-protein (pRB). Vyskytuje se v každé buňce, kde reguluje buněčný cyklus dělení.

Retinoblastomový gen (RB1) a další tumor supresorový gen TP53, resp. jejich produkty, fungují jako jakési brzdy buněčné proliferace. RB1 negativně reguluje důležitý transkripční faktor E2F. Delece RB1 genu, k níž dochází při vzniku hereditárního retinoblastomu, nebo sekvestrace jeho proteinového produktu v přítomnosti adenovirového proteinu E1A nebo proteinu E7 (při infekci virem lidského papilomu) navodí odblokování suprese E2F. Naproti tomu p53 působí tím, že podporuje expresi p21/CIP, který je mohutným inhibitorem kinas regulujících buněčný cyklus (cyklin dependentní kinasy).

Ztráta regulující funkce Rb-genu v buněčném cyklu nebo nadměrná exprese c-myc vedou ke zvýšené proliferaci, ale také ke zvýšené apoptóze postižených buněk. Virogenní produkty, jako je E1A (infekce adenovirem), T121-antigen (z SV-viru) nebo E7 (z lidského papillomaviru), se vážou na Rb a mají pak podobný účinek. V tomto stádiu počet transformovaných buněk zatím nevzrůstá. Avšak další genetická změna, způsobující ztrátu p19ARF, mutaci p53 anebo nadměrnou expresi bcl-2, vede ke zvýšené proliferaci a ke snížené apoptóze. Přispívají k tomu genové produkty jako E1b (z adenoviru), velký antigen z SV-viru a E-6 antigen z papillomaviru, které se váží na protein p53. Apoptóza, respektive tendence k jejímu snížení, má klíčový význam pro rozvoj tumorigeneze.

p53

Tumor supresorový gen TP53, který kóduje protein p53, je klíčovým regulačním faktorem, který monitoruje poškození DNA. Inaktivace p53 bývá jedním z prvních kroků, který vede k maligní transformaci při vývoji řady nádorových onemocnění. Pacienti s Li-Fraumeniho syndromem mají obvykle jednu mutantní alelu v zárodečných buňkách a tím i zvýšené riziko vzniku sarkomů, leukemie a karcinomu mléčné žlázy.

Lokalizován na krátkém ramenu chromosomu 17 (17p13.1, OMIM: 191170), obsahuje 393 kodonů, reguluje průběh interfáze, zvaný také „strážce genomu“. Reaguje na poškození DNA dočasným pozastavením cyklu a umožní tak reparaci chyb (tzv. velký repair). Cave!!!.png Zahájení a trvání klidového stadia kontroluje prostřednictvím genů, jejichž transkripční aktivitu řídí svým proteinem p53.

Gen p53 se uplatňuje i v 2. kontrolním bodě interfáze – pozastavením buněčného cyklu v tomto období umožňuje tzv. postreplikační repair. Dále vyvolává a koordinuje apoptózu, když reparace DNA není úspěšná. náhled|250px|P53 pathways

Přehled některých recesivních onkogenů podmiňujících nádorová onemocnění
Symbol Název Nádorové onemocnění
APC Gen adematózní polypózy tlustého střeva Kolorektální karcinom
BRCA1 Gen 1 pro familiární karcinom prsu/vaječníku Hereditární karcinom prsu/ovaria
BRCA2 Gen 2 pro familiární karcinom prsu/vaječníku Hereditární karcinom prsu/ovaria
CDH1 Gen pro kadherin 1 Familiární karcinom žaludku, lobulární karcinom prsu
CDNK2A Gen inhibitoru cyklin-dependentní kinázy 2A (p16) Maligní melanom kůže
EP300 Gen vazebného proteinu 300 kD-E1A Karcinomy kolorektální, pankreatu, prsu


Odkazy

Zdroj

Template:Pahýl

Kategorie:Vnitřní lékařství Kategorie:Chirurgie Kategorie:Genetika Kategorie:Onkologie Kategorie:Patofyziologie Kategorie:Patobiochemie Kategorie:Biochemie

Retrieved from "https://www.wikilectures.eu/index.php?title=Tumor_suppressor_gene&oldid=51026"