Sympathomimetics

Sympathomimetics (SM) are substances that mimic the effects of stimulation sympathetic nervous system. It acts on receptors responsive to adrenaline and noradrenaline. We divide them into directly acting (stimulating α or β receptors) and indirectly acting (displacing noradrenaline from its bond). Indirect sympathomimetics are always non-selective.

Basic Effects

Cardiovascular system

positive chrono, dromo, batmo i ino-tropical effect;
α-sympathomimetics cause local vasoconstriction;
β-2-sympathomimetics have a dilating effect on coronary vessels.

Bronchial system

β-2-sympathomimetics relax smooth muscle;
β-sympathomimetics have bronchodilator effects, but adversely affect the myocardium.

Womb

stimulation β-2-receptors leads to suppression of uterine contractions

Smooth muscle

Both α and β ympathomimetics suppress intestinal peristalsis;
α, β sympathomimetics contract the sphincters of the GIT and bladder.

Metabolism

norepinephrine suppresses insulin secretion;
β-sympathomimetics stimulate other mechanical functions.

CNS

lipophilic substances with indirect action have psychostimulant and anorectic effects.

Adverse effects

Fear, anxiety, restlessness, insomnia;
drug addiction;
hypertension, vasoconstriction, tachycardia, arrhytmia, cardiac arrest, reduced renal blood flow.

Terapeuticky užívaná sympatomimetika

Neselektivní přímá sympatomimetika

Působí na α i β receptory. Mezi nežádoucí účinky patři strach, neklid, palpitace, arytmie, anginózní potíže, třes (β₂). Absolutními a relativními kontraindikacemi mohou být hypertyreóza (zvýšený počet β₂), skleróza koronárních a mozkových cév (kvůli zvýšení tlaku), hypertenze, tachykardie, feochromocytom a glaukom.

Noradrenalin (norepinefrin)

Stimuluje přednostně α-receptory, β o poznání méně, β₂ pak prakticky vůbec.
Účinky: ↑ krevního tlaku (systolického i diastolického), ↑ periferního odporu, ↓ prokrvení ledvin – není zrovna žádoucí u pacientů v šoku.
Užívá se u šokových stavů a akutní hypotenze, kdy je nutné zvýšit periferní odpor k udržení perfúze tkání. Nutné podávat kontinuálně (noradrenalin poločas zhruba 1 minuta)

Adrenalin (epinefrin)

Neselektivní sympatomimetikum, v nízkých dávkách stimuluje přednostně β receptory – nízké dávky zvyšují tlak systolický v důsledku stimulace β₁ receptorů, vyšší potom i diastolický, stimulace β₂ probíhá i při velmi nízkých koncentracích (po úvodním zvýšení TK může posléze dojít vlivem stimulace β2 receptorů k jeho poklesu).
Používá se jako přísada vazokonstriktor do lokálních anestetik, při anafylaktickém šoku, kardiostimulans k obnovení srdečního rytmu při zástavě.
Poločas zhruba 2 až 3 minuty.

Dopamin

Agonista na D₁, β₁, α₁ receptorech, také stimuluje uvolňování noradrenalinu z nervových zakončení – jednotlivé účinky se projevují dle dávky:
- nízké dávky (1–2 μg/kg/min) – stimulace D₁ receptorů (lokalizovaných v cévách ledvin): vazodilatace v ledvinách a mezenteriu, zvýšení exkrece sodíku zvýšením diurézy;
- při vyšších dávkách (2–10 μg/kg/min) – stimulace β₁: zvýšení srdeční frekvence, periferní rezistence se nemění nebo klesá;
- při dalším zvýšení dávky (nad 10 μg/kg/min) nastává stimulace α₁: vazokonstrikce (v ledvinách obvykle kompenzována stimulací D₁).
Použití: srdeční selhání s hypotenzí a snížením srdečního výdeje, šok (kardiogenní, anafylaktický, septický)
Poločas 1 až 5 minut (kontinuální podávání)

Isoprenalin

neselektivní agonista β receptorů, používá se k dočasné léčbě bradykardie neadekvátně reagující na atropin
kardiostimulans

Selektivní přímá sympatomimetika

I přes selektivní účinek mohou ovlivňovat příbuzné receptory, zejména v závislosti na dávce a další medikaci.

α-1-sympatomimetika

Navázáním aktivují α1-receptory → místní vazokonstrikce (ústup otoku, dekongesce), systémově vzestup periferní rezistence a tlaku, zvýšení tonu svěračů, mydriáza, pokles nitroočního tlaku. Používají se při léčbě rhinitis k dekongesci nosní sliznice, dále při konjunktivitidách, nebo navození mydriázy při vyšetření očního pozadí. Nežádoucími účinky jsou bolesti hlavy a zvýšení tlaku, které mohou nastat i při topické aplikaci. Často se také vyskytuje rebound fenomén způsobený downregulací receptorů.

nafazolin, oxymetazolin, xylometazolin – nosní kapky a spreje při rhinitis
fenylephrin
metoxamin
midodrin – periferně stimuluje α1 receptory → zvýšení periferní rezistence; léčba ortostatické hypotenze + zvyšuje tonus v proximální části uretry a hrdle močového měchýře → léčba stresové inkontinence
efedrin a pseudoefedrin – účinek nepřímý – méně selektivní, efedrin má navíc centrální euforizační účinky, proto se dnes dává přednost pseudoefedrinu, který tyto účinky postrádá, efedrin je při i.v. podání také vasopresor, který je možno podávat (na rozdíl od noradrenalinu) bolusově

α-2-sympatomimetika

Aktivace α₂ receptorů vede k potlačení sympatické aktivity. Hlavní indikací je α₂ mimetik je hypertenze, nejedná se však o léčiva volby. Účinek nenastupuje ihned po podání. Nežádoucí účinky zahrnují sucho v ústech, sedaci, posturální hypotenzi, bradykardii, sexuální dysfunkce, obstipaci. Dalšími nežádoucími účinky jsou zadržování vody a solí při dlouhodobé terapii, parkinsonismus a hyperprolaktinemie, hepatotoxicita, hemolytická anémie

klonidin – specificky může způsobovat kontaktní dermatitidu, indikován u glaukomu (v ČR nedostupný)
metyldopa – je proléčivo, vlastní účinnou látkou je methylnoradrenalin; absorbuje se aktivním transportem pro aminokyseliny (na lačno); je lékem volby hypertenze u těhotných
rilmenidin, moxonidin – zároveň agonisté imidazolinových receptorů, antihypertenziva druhé volby

β-1-sympatomimetika

Indikací je léčba akutního srdečního selhání.

Dopamin.
Dobutamin – má silnější pozitivně inotropní efekt než chronotropní = zvyšuje stažlivost, ale nezvyšuje spotřebu kyslíku, vysvětlení není známo; indikací je akutní srdeční selhání.
Ibopamin.

β-2-sympatomimetika

Jejich selektivita k β₂ receptorům není úplná – zvyšují výdej endogenních katecholaminů a ve vyšších dávkách mohou stimulovat i β₁ receptory. Indikace jsou především astma bronchiale a CHOPN, poruchy periferního prokrvení – claudicatio intermitens či Raynaudův syndrom nebo jako tokolytika.

K nežádoucím účinkům patří především tachykardie, arytmie, anginózní stavy, tremor kosterního svalstva. Při dlouhodobé terapii se vytváří tolerance. Podány parenterálně zvyšují glykémii a koncentraci volných mastných kyselin v krvi a snižují koncentraci draslíku.

Jako tokolytikum se používá hexoprenalin.

Podle délky účinku se dělí na krátkodobě (3–6 hodin, tzv. SABA) a dlouhodobě (12 h, tzv. LABA) působící. Někdy se vyčleňuje skupina s rychlým nástupem účinku RABA (Rapid Acting Beta Agonists).

SABA (Short Acting Beta Agonists)

fenoterol, salbutamol, terbutalin, reproterol

LABA (Long Acting Beta Agonists)

formoterol – účinek nastoupí do 5 minut a přetrvá asi 12 hodin
salmeterol – účinek okolo 12 hodin, ale pomalejší nástup
klenbuterol – okolo 14 hodin

Ultra LABA

indakaterol – stačí podávat jednou denně

Iron

β3-sympatomimetika

Navázáním aktivují β3 receptory → relaxace svaloviny močového měchýře, snížení frekvence kontrakcí močového měchýře bez mikce. Indikací je tedy hyperaktivní m. detrusor

mirabegron

Nepřímá sympatomimetika

Zvyšují koncentraci noradrenlinu (NA) v synaptické štěrbině. Mohou navozovat uvolnění NA ze zásobních vesikul (amfetaminy, efedrin), inhibovat reuptake ze synaptické štěrbiny (kokain) nebo může být jejich účinek založen na kombinaci obou mechanismů (tyramin).

Pro přímý účinek jsou důležité hydroxyskupiny (v postranním řetězci i na benzenovém jádře), jejich odstraněním se mění charakter účinku na nepřímý a zvyšuje lipofilie. To má za následek zvýšenou koncentraci v CNS a centrální účinky.

thumb|Struktura noradrenalinu – hydroxyskupiny jsou vyznačeny červeně

Periferní účinky odpovídají účinkům NA (zvýšení tlaku, tachykardie). Centrální účinky jsou poté zvýšení pozornosti, soustředění a výkonnosti, snížení pocitu hladu.

Nežádoucí účinky zahrnují úzkost, nespavost, neklid, závislost na euforizujících a psychostimulačních účincích. Interakcí s kardioglykosidy nebo halogenovanými inhalačními anestetiky hrozí arytmie, s inhibitory MAO hrozí hypertenzní krize

Zástupci:

Amfetaminu podobné látky:

methylfenidat – mírný CNS stimulant, léčba narkolepsie či poruch pozornosti u dětí s hyperkinetickým syndromem
amfetamin – přestupuje snadno přes hematoencefalickou bariéru, výrazné centrální stimulační účinky, v některých zemích léčba ADHD, v ČR k tomuto účelu využíván derivát amfetaminu metylfenidát → zabraňuje reputaku NA a dopaminu + zvyšuje jejich uvolňování.
fentermin – anorektikum, snížení pocitu hladu
modafinil – léčba narkolepsie, působí podobně jako metylfenidát
efedrin – slabé bronchodilatans, vasopresor (oblíbený v anestezii pro přechodnou hypotenzi), euforizační účinky
pseudoefedrin – dekongesce při rhinitidách, bez nežádoucích euforizačních účinků

Inhibitory MAO, inhibitory zpětného vychytávání katecholaminů:

moklobemid, třezalka – antidepresiva
selegilin, rasagilin – antiparkinsonika
tyramin – degradační produkt tyrosinu vznikající v průběhu trávení potravy, pokud pacient léčen inhibitory MAO → uniká více first pass efektu → zvyšuje uvolňování + agonista adrenergních receptorů
atomoxetin – reuptake NA, léčba ADHD, jako NÚ může vést k ortostatické tachykardii
venlafaxin, duloxetin – reuptake NA a serotoninu, léčba depresí, úzkosti, hyperaktivního měchýře, diabetická polyneuropatická bolest
sibutramin – reuptake NA a serotoninu, anorektikum, nepoužívá se (blbý bezpečnostní profil)
kokain

Odkazy

Související články

Reference

Použitá literatura

JAN, Švihovec a Kolektiv KOLEKTIV. Farmakologie. - vydání. Grada Publishing a.s., 2018. 1008 s. ISBN 9788024755588.

JIŘINA, Martínková a Kolektiv KOLEKTIV. Farmakologie : pro studenty zdravotnických oborů, 2., zcela přepracované a doplněné vydání. - vydání. Grada Publishing a.s., 2018. 520 s. ISBN 9788024741574.

Studijní materiály z výuky farmakologie Ústavu farmakologie 1. LF UK a VFN

Kategorie:Farmakologie Kategorie:Fyziologie