Smith-Lemli-Opitz syndrome

Úvod

Smithův-Lemliův-Opitzův syndrom (SLOS) patří mezi autozomálně recesivně dědičné onemocnění, jehož projev je dán poruchou metabolizmu cholesterolu. Tento syndrom byl poprvé popsán roku 1964 americkým pediatrem Davidem Smithem, belgickým pediatrem Lucem Lemlim a německo – americkým genetikem Johnem Opitzem. Nicméně tento syndrom byl řádně objasněn v 80. letech 20. století, kdy byla u pacientů s tímto syndromem zjištěna snížená hladina cholesterolu.

Dědičnost

Tato choroba, jak již bylo řečeno se řadí mezi autozomálně recesivně dědičné onemocnění, to znamená, že choroba (znak) je způsobena přítomností recesivní alely v autozomech. Je-li jedinec dominantní homozygot tak je zdravý a heterozygoté jsou zdravými přenašeči. Z hlediska mendelovského křížení, lze pravděpodobnost rizika vyjádřit následovně:

P: Aa x Aa

g: A,a x A,a

F: AA, Aa, Aa, aa→25 % riziko manifestace choroby

Tato choroba je způsobena mutací DHCR7 genu, jež je lokalizován na 11. chromosomu.

Molekulární příčina

Příčinou tohoto onemocnění je mutace genu pro 7 – dehydrocholesterolreduktázu, která má své uplatnění v posledním kroku syntézy cholesterolu, tím že katalyzuje redukci C7-C8 dvojné vazby 7 – dehydrocholesterolu a vzniká cholesterol. Deficitem 7-dehydrocholesterolreduktázy dochází k hromadění prekurzorů sterolu (7- dehydrocholesterolu a 8 – dehydrocholesterolu), které jsou pro embryo toxické. Významnou roli má cholesterol v embryogenezi, jelikož je hlavní složkou buněčných membrán, prekurzorem steroidních hormonů a také zodpovídá za distribuci hedgehog proteinů.

Klinické projevy

Klinické projevy SLOS mají různý stupeň závažnosti od stěží postřehnutelných odchylek až k úmrtím nebo potracení plodu. Ke klinickým příznakům patří rozštěp patra, syndaktylie druhého a třetího prstce, dysmorfismus obličeje, mikrocefalie, malformace srdce, plic, jater, ledvin, nadledvin, pankreatu a mozku. Běžná je také prenatální a postnatální růstová retardace, postižení intelektu a u mužů abnormality genitálu od mírné hypospadie až po obojetný genitál. U postižených se také objevuje široké spektrum odchylek v chování (autismus, agresivita, hyperaktivita, časté změny nálady, výbuchy vzteku, ničivosti i sebepoškozování, mentální retardace, opoždění vývoje řeči). Dalšími projevy jsou nedostatečná tvorba steroidních hormonů, žlučových kyselin s následnou malou absorpcí tuků a v tuku rozpustných vitaminů.

Léčba

Léčba SLOS vychází ze suplementace cholesterolu a snížení patologických metabolitů sterolů. Je prokázané, že léčba cholesterolem s využitím ursodeoxycholové kyseliny zlepšuje stav a motorické funkce u některých pacientů. Zajímavá je léčba inhibitory 3 –hydroxy –3 –methylglutaryl- CoA reduktázy, které blokují biosyntézu cholesterolu, což u dětí se SLOS vede k překvapivému zvýšení hladin cholesterolu a zlepšení klinických projevů. Podávání cholesterolu rostoucímu mozku, snížení patologických metabolitů a náprava škod, způsobených v embryonálním životě, zůstávají složitým problémem k řešení.

Výskyt

SLOS je ve většině zemí po cystické fibróze a fenylketonurii třetí nejčastější dědičnou metabolickou poruchou. Vyskytuje se s četností 1:20 000 až 1:40 000 a je častější u evropské populace než u asijské či africké. V České republice je uváděna četnost na 1:10 000.

Odkazy

Externí odkazy

• Smith–Lemli–Opitz syndrome: pathogenesis, diagnosis and management
• Smithův-Lemliho-Opitzův syndrom - příznaky, projevy, symptomy
• Smith–Lemli–Opitz syndrome

Použitá literatura

Kategorie:Pediatrie Kategorie:Genetika