Amyloidosis/PGS: Difference between revisions
Feedback

From WikiLectures
VisualWikitext
(The original text was from wikiskripta)
 
No edit summary
Line 1: Line 1:
{{PGS}}
'''Amyloidosis''' (amyloid dystrophy) is a designation for the main symptom of a group of diseases caused by amyloid deposition in many organs. Amyloid is an insoluble degradation product of some proteins, its name is derived from the fact that it behaves similarly to starch when stained with [[Lugol's solution]]. Amyloid deposits can impair organ function to such an extent that [[renal failure]], [[malabsorption syndrome]] or [[dementia]] are clinically manifested. The immediate cause of deposition may be pathological conditions, usually chronic inflammatory disease, but there are also inherited forms of the disease in which some mutant proteins show a higher susceptibility to amyloid deposition. The molecular basis of the properties of amyloid is the precipitation of fragments rich in the secondary structure of β sheet and their folding into characteristic unbranched fibrils.
'''Amyloidóza''' (amyloidní dystrofie) je označení pro hlavní příznak skupiny onemocnění podmíněných depozicí amyloidu v řadě orgánů. Amyloid je nerozpustný degradační produkt některých [[protein|proteinů]], jeho název je odvozen od toho, že se při barvení [[Lugolův roztok|Lugolovým roztokem]] chová podobně jako škrob. Depozita amyloidu mohou poškodit funkci orgánů natolik, že se klinicky manifestuje např. [[Renální selhání|renální selhávání]], [[malabsorpční syndrom]] nebo [[demence]]. Bezprostřední příčinou depozice mohou být patologické podmínky, obvykle chronické zánětlivé onemocnění, ale existují i dědičné formy onemocnění, při kterých některé mutantní proteiny vykazují vyšší náchylnost k depozici amyloidu. Molekulárním podkladem vlastností amyloidu je precipitace fragmentů bohatých na sekundární strukturu β sheet (skládaný list) a jejich skládání do charakteristických nevětvených fibril.


== Historie ==
== History ==
[[Soubor:Gastric Amyloidosis (Congo Red Stain, Crossed Polarizers) (3595838954).jpg|náhled|300px|Amyloidóza žaludku, barveno Kongo červení, polarizační mikroskop]]
[[File:Amyloidoma.jpg|thumb|Amyloidoma]]The oldest described case of probable secondary amyloidosis is from 1639, when Nicolaus Fontanus described a "large spleen filled with stones" during the autopsy of a young man with ascites, jaundice and epistaxis. It was probably a sago spleen. In the book Historiarum Anatomicarum Rariorum (1654), Thomas Bartholin described the autopsy findings of a woman whose spleen was so stiff that it was difficult to cut with a knife. Here, too, it could have been a saga spleen. Primary amyloidosis was first described probably by Samuel Wilks in 1856 as an autopsy finding in a 52-year-old man with "speckled" organ changes. Wilks was convinced of the proteinaceous origin of amyloid. In 1967, Hermann Weber described the first case of myeloma-associated amyloidosis.
Nejstarší popsaný případ pravděpodobné sekundární amyloidózy je z roku 1639, kdy Nicolaus Fontanus popsal "velkou slezinu vyplněnou kameny" při pitvě mladého muže s ascitem, ikterem a epistaxí. Pravděpodobně se jednalo o ságovou slezinu. Thomas Bartholin popsal v knize Historiarum Anatomicarum Rariorum
(1654) pitevní nález ženy, jejíž [[slezina|slezina]] byla tak tuhá, že bylo možné ji jen s obtížemi řezat nožem. I zde se mohlo jednat o ságovou slezinu. Primární amyloidózu poprvé popsal nejspíše Samuel Wilks v roce 1856 jako pitevní nález u 52letého muže se "špekovitými" změnami orgánů. Wilks byl přesvědčen o proteinovém původu amyloidu. Hermann Weber popsal v roce 1967 první případ amyloidózy asociované s [[myelom|myelomem]].


Vlastní termín amyloid poprvé použil v roce 1838 německý botanik Matthias Schleiden k popisu normální složky rostlinného pletiva. Německý patolog Rudolf Virchow použil termín amyloid v roce 1854 při zjištění, že corpora amylacea se barví jódem podobně jako škrob. Virchow předpokládal, že jde skutečně o depozita [[škrob|škrobu]] nebo [[glykogen|glykogenu]]. Rozhodně nesouhlasil se zjištěním Carla Friedreicha a Augusta Kekulého, kteří v roce 1859 zjistili v amyloidu sleziny vysoký obsah [[dusík|dusíku]], a tedy že jde spíše o látku bílkovinné povahy.
The term amyloid was first used in 1838 by the German botanist Matthias Schleiden to describe the normal component of plant tissue. German pathologist Rudolf Virchow used the term amyloid in 1854 to find that corpora amylacea stained with iodine similar to starch. Virchow assumed that these were indeed starch or glycogen deposits. He strongly disagreed with the findings of Carl Friedrich and August Kekul, who in 1859 found a high nitrogen content in spleen amyloid, and thus that it was more of a proteinaceous nature.


Nezávisle na sobě popsali v roce 1875 Anderé-Victor Cornil (Paříž), Richard Heschl (Vídeň) a Rudolf Jürgens (Berlín) použití anilinových barev k barvení amyloidu. Paul Ehrlich v roce 1878 použil Williamem Ackroydem zavedený termín metachromazie k popisu chování amyloidu při barvení anilinovými barvami, zejm. methylvioletí. Právě methylvioleť nahradila jodové reakce při mikroskopickém průkazu amyloidu. V roce 1922 popsal Hermann Bennhold barvení amyloidu kongo červení. Není bez zajímavosti, že vlastní pojem kongo červeň (konžská červeň) nemá s Kongem bezprostředně nic společného, v době syntézy nového anilinového barviva probíhaly v Berlíně diplomatické konference koloniálních velmocí týkající se zejména oblasti Konga a Kongo tím přišlo natolik do módy, že jako konžská byla označena i barva používaná původně k barvení textilií. Bennhold podával kongo červeň pacientům nitrožilně jako diagnostický test, protože nativně se barvily i zdravé tkáně, ovšem barvení se poměrně rychle vymylo, takže při [[biopsie|biopsii]] provedené s vhodným odstupem bylo možné v preparátu připraveném metodou zmražených řezů prokázat amyloid jako zabarvenou substanci. Později zjistil, že pokud je tkáň po obarvení kongo červení vystavena roztoku uhličitanu lithného v 80% alkoholu, barví se pouze amyloid, ze zdravé tkáně je barva vymyta. Konečně charakteristický dvojlom popsali belgičané Divry a Florkin v roce 1927.
Independently, in 1875, Anderé-Victor Cornil (Paris), Richard Heschl (Vienna) and Rudolf Jürgens (Berlin) described the use of aniline dyes to stain amyloid. In 1878, Paul Ehrlich used the term metachromasia introduced by William Ackroyd to describe the behavior of amyloid in aniline dyeing, especially methyl violet. It was methyl violet that replaced iodine reactions on microscopic detection of amyloid. In 1922, Hermann Bennhold described the coloring of Congo red amyloid. It is not without interest that the very term Congo red (Congo red) has nothing to do with Congo, at the time of the synthesis of the new aniline dye, diplomatic conferences of colonial powers were held in Berlin concerning the Congo region in particular, and Congo became so fashionable the color originally used for dyeing textiles is also marked. Bennhold administered Congo red to patients intravenously as a diagnostic test because healthy tissues stained natively, but the staining washed away relatively quickly, so a [[biopsy]] performed at an appropriate distance made it possible to detect amyloid as a stained substance in a frozen section preparation. He later found that if the tissue was exposed to a solution of lithium carbonate in 80% alcohol after staining Congo red, only amyloid stained, and the color was washed from the healthy tissue. Finally, the characteristic birefringence was described by the Belgians Divry and Florkin in 1927.


Cohen a Calkins popsali v roce 1959 amyloid v [[elektronový mikroskop|elektronovém mikroskopu]] jako vláknitou nevětvící se strukturu. Stejný obraz byl popsán u amyloidu z různých lokalit u primární i sekundární amyloidózy. Pras a kol. popsali v roce 1968 metodu extrakce amyloidu z tkání. Eanes a Glenner v roce 1968 studovali rentgenový difrakční vzor amyloidu, na základě kterého usoudili vysoký podíl β struktur amyloidu. V roce 1971 popsali Glenner a kol., že amyloid primární amyloidózy obsahuje [[aminokyseliny|aminokyselinové]] sekvence odpovídající lehkým řetězcům [[imunoglobulin|imunoglobulinů]]. Ve stejném roce popsali Benditt a kol. sekvenci amyloidu sekundární amyloidózy. Costa a kol. v roce 1978 a Skinner a Cohen v roce 1981 popsali prealbumin (transthyretin) jako další možný proteinový základ amyloidu u familiární amyloidové polyneuropatie. Postupně byly objeveny i další proteiny schopné podílet se na formování amyloidu.
In 1959, Cohen and Calkins described amyloid in an [[electron microscope]] as a fibrous non-branching structure. The same pattern has been reported for amyloid from different sites in both primary and secondary amyloidosis. Pras et al. described in 1968 a method of extracting amyloid from tissues. In 1968, Eanes and Glenner studied the X-ray diffraction pattern of amyloid, which led to a high proportion of amyloid β structures. In 1971, Glenner et al., Reported that primary amyloidosis amyloid contained amino acid sequences corresponding to immunoglobulin light chains. In the same year, Benditt et al. secondary amyloidosis amyloid sequence. Costa et al. in 1978 and Skinner and Cohen in 1981 described prealbumin (transthyretin) as another possible protein base for amyloid in familial amyloid polyneuropathy. Gradually, other proteins capable of participating in amyloid formation were discovered.


== Morfologie postižení ==
== Morfology ==
Makroskopicky je amyloid obvykle žlutavě šedobílý, poloprůsvitný, konzistence je obvykle křehké až drolivé, může být ale i poměrně pružný. Amyloidem infiltrované orgány bývají tužší, někdy pružnější, na řezu jsou pak matně lesklé způsobem, který starým patologům připomínal slaninu. V běžném barvení hematoxylinem a eosinem je amyloid amorfní, barví se růžově červeně. Při zobrazení elektronovým mikroskopem má amyloid fibrilární strukturu, je tvořen nevětvenými fibrilami průměru obvykle 8–10 nm (dle některých pramenů 6–12 nm), které vytvářejí poměrně hustou strukturu podobnou plsti.
Macroscopically, amyloid is usually yellowish-gray-white, semi-translucent, the consistency is usually brittle to brittle, but it can also be relatively flexible. Amyloid-infiltrated organs tend to be stiffer, sometimes more flexible, and are then dullly shiny on the incision in a way that reminded old pathologists of bacon. In conventional hematoxylin and eosin staining, amyloid is amorphous and turns pinkish red. When viewed with an electron microscope, amyloid has a fibrillar structure, consisting of unbranched fibrils usually 8–10 nm in diameter (according to some sources 6–12 nm), which form a relatively dense felt-like structure.


=== Průkaz amyloidu ===
=== Detection of amyloid ===
* '''makroreakce''' – průkaz amyloidu v makroskopickém vzorku tkáně
* '''macroreaction''' - detection of amyloid in a macroscopic tissue sample
** '''''Virchow I''''' – Lugolův roztok barví tkáň mahagonově hnědě
** '''''Virchow I''''' – Lugol's solution stains the tissue mahogany brown
** '''''Virchow II''''' – po přenesení z Lugolova roztoku do kyseliny sírové se zbarví modrozeleně
** '''''Virchow II''''' – after transfer from Lugol's solution to sulfuric acid, it turns blue-green
* '''mikroskopický průkaz'''
* '''microscopic detection'''
* '''''Reakce s Kongo červení''''' (Benholdova r.) – oranžově červené zbarvení. Zajímavé je, že barva sama o sobě nemá význam, protože je odvislá mj. od tloušťky preparátu, významná je přítomnost dvojlomu<ref group="pozn.">Dvojlom je vlastností některých opticky anizotropních látek. Světelný paprsek nerovnoběžný s optickou osou se po vstupu do takové látky rozdělí na dva různé paprsky, oba jsou lineárně polarizované.</ref> a dichroismu<ref group="pozn.">Dichroismus je vlastnost některých látek, které se jeví bezbarvé, ale v polarizovaném světle mohou část spektra absorbovat a tak se jevit barevnými.</ref>.
*'''Reaction with Congo Red''' (Benhold's) - orange-red color. It is interesting that the color itself does not matter, because it depends, among other things, on the thickness of the preparation, the presence of birefringence and dichroism is significant.
* '''''Reakce s krystalvioletí''''' (Cornilova-Weigertova r.) – červenofialové metachromatické barvení<ref group="pozn.">Metachromatické barvení je takové barvení, při kterém má obarvená struktura jiný barevný tón než použité barvivo.</ref>
* '''Reaction with crystal violet''' (Cornilov-Weigert r.) - red-violet metachromatic staining
* '''''Reakce s tioflavinem S nebo T''''' – žlutozelená [[fluorescence|fluorescence]], citlivá, ale méně specifická metoda.
* '''Reaction with thioflavin S or T''' - yellow-green [[fluorescence]], sensitive but less specific method.
* '''''imunochemický průkaz stavebního proteinu''''' – Použití parafinových bloků je méně vhodné, protože fixace snižuje citlivost, proto je vhodnější použití zmražených preparátů (kryostatické řezy). Metoda je vhodná pro diagnostiku amyloidózy na podkladě SAA a β2&nbsp;mikroglobulinu, v případě amyloidu na podkladě λ&nbsp;řetězců imunoglobulinů je méně citlivá.
* '''immunochemical''' '''detection''' of building protein - The use of paraffin blocks is less suitable because fixation reduces sensitivity, so it is more appropriate to use frozen preparations (cryostatic sections). The method is suitable for the diagnosis of amyloidosis based on SAA and β2 microglobulin, in the case of amyloid based on λ chains of immunoglobulins it is less sensitive.


=== Postižení jednotlivých orgánů ===
=== Disability of individual organs ===
V [[Nadledviny|nadledvině]] se amyloid ukládá mezi sinusoidní kapiláry a trámce spongiocytů, nejvíce v zona fasciculata, vede k atrofii buněk. Ve [[Slezina|slezině]] může být amyloid vázán především na folikuly, pak vytváří obraz '''ságové sleziny''', může být vázán i na červenou pulpu, obraz '''šunkové sleziny'''. V [[Ledviny|ledvinách]] se amyloid ukládá nejprve do kliček glomerulů, při pokračování onemocnění se ukládá i do intersticia. Klinicky vede postižení ledvin k renálnímu selhávání. V [[Játra|játrech]] se amyloid ukládá do Disseho prostorů. Ve střevě se amyloid ukládá v bazální membráně střevního epitelu. Porucha funkce střeva může vést k malabsorbčnímu syndromu.
In the [[adrenal gland]], amyloid is deposited between the sinusoidal capillaries and the beams of the spongiocytes, mostly in the zona fasciculata, leading to cell atrophy. In the [[spleen]], amyloid can be bound mainly to the follicles, then it forms an image of the sago spleen, it can also be bound to the red pulp, an image of the ham spleen. In the kidneys, amyloid is first deposited in the glomerular loops, and as the disease continues, it is also deposited in the interstitium. Clinically, kidney disease leads to renal failure. In the liver, amyloid is deposited in Disse's spaces. In the gut, amyloid is deposited in the basement membrane of the intestinal epithelium. Bowel dysfunction can lead to malabsorption syndrome.


== Patogeneze ==
== Pathogenesis ==
Amyloid je tvořen fibrilami tvořenými především výchozím proteinem. Bylo popsáno několik desítek proteinů, které mohou dát vznik amyloidu. Vznik fibril z proteinu je spontánní proces řízený fyzikálně chemickými vlastnostmi prekurzorového proteinu. Vznik fibril je podobný krystalizaci, fibrily nejlépe vznikají na podkladě existujících jader, tedy shluků patologických prekurzorových proteinů. Na dynamiku procesu vzniku amyloidu má vliv koncentrace jader, na kterých může docházet k rychlejšímu vzniku amyloidových fibril. Z hlediska dynamiky procesu lze rozlišit tři fáze tvorby amyloidu:
Amyloid is formed by fibrils formed mainly by the starting protein. Dozens of proteins that may give rise to amyloid have been described. The formation of fibrils from a protein is a spontaneous process controlled by the physicochemical properties of the precursor protein. The formation of fibrils is similar to crystallization, fibrils are best formed on the basis of existing nuclei, ie clusters of pathological precursor proteins. The dynamics of the amyloid formation process is influenced by the concentration of nuclei, on which amyloid fibrils can form more rapidly. In terms of process dynamics, three phases of amyloid formation can be distinguished:
# '''nukleace''' (lag fáze) – pomalá oligomerace proteinů, resp. fragmentů proteinů, s patologickou konformací
# '''nucleation''' (lag phase) - slow oligomerization of proteins, resp. protein fragments, with a pathological conformation
# '''elongace''' – dostatečná koncentrace kondenzačních jader vede k tomu, že do vznikajících amyloidových fibril mohou být někdy vestavěny i proteiny s normální konformací, fibrily rychle narůstají
# '''elongation''' - a sufficient concentration of condensation nuclei leads to the fact that proteins with a normal conformation can sometimes be incorporated into the emerging amyloid fibrils, fibrils grow rapidly
# '''steady-state''' – v ustáleném stavu nedochází k dalšímu růstu fibril.
# '''steady-state''' - there is no further growth of fibrils in the steady state.


I když bylo popsáno nejméně 27 různých prekurzorových proteinů uplatňujících se v lidské patologii, vzhled i vznik fibril je poměrně uniformní. Fibrily tvoří protofilamenta o průměru 25&nbsp;nm z proteinových zbytků bohatých na strukturu β-list. Protofibrily mají průměr 25&nbsp;nm a mohou se kolem sebe stáčet nebo adherovat k sobě laterálně. V zásadě lze rozlišit pět možných mechanismů, které mohou vést ke vzniku amyloidu:
Although at least 27 different precursor proteins have been described in human pathology, the appearance and formation of fibrils are relatively uniform. Fibrils form protofilaments with a diameter of 25 nm from protein residues rich in β-sheet structure. Protofibrils have a diameter of 25 nm and can twist around or adhere to each other laterally. In principle, five possible mechanisms can be identified that can lead to amyloid formation:
# '''Propagace konformačních změn''' – Patologicky konformovaný protein indukuje změnu konformace i u normálně konformovaného proteinu. Tento mechanismus se uplatňuje především u [[Priony|prionových]] onemocnění.
# '''Propagation of conformational changes''' - A pathologically conformed protein induces a conformational change even in a normally conformed protein. This mechanism is mainly used in [[prion]] diseases.
# '''Selhání proteolytického procesu''' – Proteolytický proces chybně konformovaného proteinu může proběhnout nestandardně a zbyde špatně degradovatelný proteinový zbytek. Tento mechanismus se uplatňuje např. v patogenezi [[Alzheimerova choroba|Alzheimerovy choroby]].
# '''Failure of the proteolytic process''' - The proteolytic process of a malformed protein may proceed abnormally, leaving a poorly degradable protein residue. This mechanism is used, for example, in the pathogenesis of [[Alzheimer's disease]].
# '''Mutace genu pro prekurzorový protein''' – V některých případech je patologická konformace způsobena zárodečnou mutací v genu. Jde o případ dědičných amyloidóz.
# '''Precursor protein gene mutation''' - In some cases, the pathological conformation is due to a germline mutation in the gene. This is a case of hereditary amyloidoses.
# '''Nadprodukce''' – Přílišná produkce fyziologického proteinu může sama o sobě zvýšit riziko vzniku kondenzačních jader amyloidových fibril. Podílí se na patogenezi zejm. lokalizovaných amyloidóz.
# '''Overproduction''' - Excessive production of physiological protein may in itself increase the risk of condensation nuclei of amyloid fibrils. It is involved in the pathogenesis of localized amyloidoses in particular.
# '''Porucha kontroly kvality sestaveného proteinu'''
# '''Assembled protein quality control disorder'''


=== Amyloidové fibrily ===
=== Amyloid fibrils ===
Proces vzniku amyloidových fibril je stále málo prostudovaný, protože detailní analýza struktury amyloidu je totiž velmi obtížná. Ukazuje se, že řada proteinů za specifických podmínek ''in vitro'' může zaujmout nefyziologickou konformaci (misfolding), která vede k agregaci; jen několik málo proteinů však zaujme takovou konformaci i za podmínek ''in vivo''.
The process of amyloid fibril formation is still poorly studied because detailed analysis of the structure of amyloid is very difficult. It has been shown that a number of proteins, under specific in vitro conditions, can assume a non-physiological misfolding that leads to aggregation; however, only a few proteins assume such a conformation even under in vivo conditions.


Proteiny, které mohou dát vzniknout amyloidu, jsou heterogenní skupinou proteinů různých funkcí i struktur. Obvyklým rysem těchto proteinů je vysoký podíl sekundárních struktur β-list, α-helix a β-helix, i když v amyloidu jsou prokazatelné jen β struktury. Během vzniku amyloidu dochází k fragmentaci původního proteinu, fyziologicky je v této fázi obvyklá úplná degradace.
Proteins that can give rise to amyloid are a heterogeneous group of proteins of various functions and structures. A common feature of these proteins is the high proportion of β-leaf, α-helix and β-helix secondary structures, although only β structures are detectable in amyloid. During the formation of amyloid, the original protein fragments, physiologically, complete degradation is common at this stage.[[File:Protofilament of Beta Amyloid.jpg|thumb|Protofilament of Beta Amyloid]]Analysis of the X-ray diffraction pattern of amyloid led to the finding in the late 1960s that amyloid is rich in β structures, a similar pattern was obtained from amyloid formed from various precursor proteins. From a biochemical point of view, amyloid is a non-covalently bound polymer whose monomeric units are β-sheet rich peptides. The result of protein misfolding is a high proportion of β-sheet in their secondary structure. Under certain circumstances, β-sheets can interact with a relatively strong bond, not only within a single molecule, but also between molecules. The bond between the individual molecules gives rise to the so-called cross-β structure. It is important for other properties of amyloid that the resulting structures are relatively hydrophobic. This is probably responsible for the high stability of amyloid in vivo, most likely including the fact that amyloid practically does not stimulate the inflammatory response. The interaction between several β-sheets leads to the formation of protofibrils, along the long axis of which the β-sheets of the individual peptides are oriented longitudinally. The protofibrils are again side-by-side, but as a result they are folded so that they are rotated at the same time. In the amyloid fibril, the protofibrils are then placed perpendicular to the long axis of the fibril, but are not in a row. Interestingly, amyloid fibrils are not uniform. This is probably due to the fact that several conformations and several protofibril assemblies are energetically possible.


[[Soubor:Amyloid beta fibrils.png|náhled|300px|Struktura amyloidové fibrily (Aβ amyloid). Šipky znázorňují jednotlivé β-listy.]]
It is not without interest that the molecular and microscopic structure of amyloid gives amyloid as a material high strength, high modulus of elasticity and resistance to chemical degradation. Therefore, attempts are being made to synthesize material with an amyloid-derived structure for use in, for example, molecular electronics or tissue engineering.
Analýza [[Rentgenová difrakční analýza|rentgenového difrakčního vzoru]] amyloidu vedla již na konci 60.&nbsp;let ke zjištění, že amyloid je bohatý na β&nbsp;struktury, podobný vzor byl získán z amyloidu vzniklého z různých prekurzorových proteinů. Z biochemického pohledu je amyloid nekovalentně vázaný polymer, jehož monomerní jednotky jsou peptidy bohaté na β-list. Důsledkem misfoldingu proteinů je vysoký podíl β-listu v jejich sekundární struktuře. β-listy spolu za určitých okolností mohou interagovat poměrně silnou vazbou a to nejen v rámci jedné molekuly, ale i mezi molekulami. Vazba mezi jednotlivými molekulami dávají vzniknout tzv. cross-β struktuře. Pro další vlastnosti amyloidu je významné, že vzniklé struktury jsou poměrně hydrofobní. To je nejspíše zodpovědné za vysokou stabilitu amyloidu ''in vivo'', nejspíše včetně toho, že amyloid prakticky nestimuluje zánětlivou reakci. Interakce mezi β-listy několika vede ke vzniku protofibril, podél jejichž dlouhé osy jsou βlisty jednotlivých peptidů orientovány podélně. Protofibrily se k sobě přikládají opět bočně jedna ke druhé, ovšem ve výsledku se skládají tak, že jsou čáslešně pootočené. V amyloidové fibrile jsou pak protofibrily uloženy kolmo k dlouhé ose fibrily, nejsou však v řadě za sebou. Je zajímavé, že amyloidové fibrily nejsou uniformní. To je pravděpodobně způsobeno tím, že je energeticky možných několik konformací a několik sestavení protofibril.


Není bez zajímavosti, že molekulární a mikroskopická struktura amyloidu propůjčuje amyloidu jako materiálu vysokou pevnost, vysoký modul pružnosti a odolnost vůči chemické degradaci. Proto probíhají i pokusy o syntézu materiálu se strukturou odvozenou z amyloidu pro použití např. v molekulární elektronice nebo ve [[Tkáňové inženýrství|tkáňovém inženýrství]].
=== Coprecipitated components ===
Amyloid deposits are not only amyloid fibrils, they also contain a number of other more or less tightly bound substances, so-called coprecipitated components:
* [[Serum amyloid protein (SAP)]] - a bulky complex that is a common part of the extracellular matrix. SAP appears to be involved in amyloid resistance to proteolysis. SAP binds to growing and definitive amyloid fibrils, so radiolabeled SAP can be used for diagnosis.
* [[Glycosaminoglycans]] in all types have been shown especially heparan sulfate
* [[Apoproteins]] - apparently play an important role in pathogenesis, because, for example, Apo E4 is a significant risk factor for the development of [[Alzheimer's disease]].


=== Koprecipitované komponenty ===
=== Cellular and tissue toxicity ===
Součástí amyloidových depozit nejsou jen amyloidové fibrily, obsahují i řadu dalších více či méně pevně vázaných látek, tzv. koprecipitované komponenty:
From the point of view of tissue biology, amyloid is not just a passive substance. Although it does not cause a cleaning reaction, it is toxic to adjacent cells. It was originally thought that amyloid was primarily the physical barrier that significantly affected the exchange of substances necessary for cell metabolism. This effect could be potentiated by the [[macrophages]] present. More recently, however, it has been shown that the soluble amyloid precursor components are at least as toxic, i.e. that the toxic effects of amyloid are much more complex. For example, soluble amyloid fragments of light chain origin added in the experiment induce cardiomyocyte apoptosis in tissue culture.
* '''[[Sérový amyloidový protein]]''' (SAP) – objemný komplex, který je běžnou součástí [[extracelulární matrix]]. Zdá se, že se SAP podílí na rezistenci amyloidu vůči [[Proteolýza|proteolýze]]. SAP se váže na rostoucí i definitivá amyloidové fibrily, proto lze radioaktivně označený SAP využít k diagnostice.
* '''[[glykosaminoglykany]]'''&nbsp;ve všech typech byl prokázán zejm. heparan sulfát
* '''[[Apoproteiny]]''' – zřejmě hrají významnou roli při patogenezi, protože např. Apo E4 je významným rizikovým faktorem pro rozvoj [[Alzheimerova choroba|Alzheimerovy choroby]].


=== Buněčná a tkáňová toxicita ===
== Classification of amyloidosis ==
Amyloid není z hlediska tkáňové biologie jen pasivní hmotou. I když nevyvolává úklidovou reakci, působí na toxicky na přiléhající buňky. Původně se předpokládalo, že za toxické působení je zodpovědné především to, že amyloid je fyzickou bariérou, která významným způsobem ovlivňuje výměnu látek nezbytných pro metabolismus buňky. Tento efekt mohl být potencován přítomnými [[makrofágy|makrofágy]]. Pozněji však bylo prokázáno, že nejméně stejně toxicky působí i rozpustné prekurzorové složky amyloidu, tedy že toxické působení amyloidu je mnohem komplexnější. Tak například v experimentu přidané solubilní fragmenty amyloidu původu z lehkých řetězců indukují apoptózu kardiomyocytů ve tkáňové kultuře.
The classification of amyloidosis may seem confusing because it has evolved from a descriptive clinical and pathological point of view to a molecular basis, both of which have their advantages.


== Klasifikace amyloidózy ==
=== Classification according to clinical and pathological picture ===
Klasifikace amyloidózy se může zdát jako nepřehledná, protože prodělala vývoj od popisného klinického a patologického pohledu k molekulární podstatě, přitom oba pohledy mají své výhody.
It is a classic classification, which is based primarily on the clinical picture. Each group shares common characteristics, but is not homogeneous.
# secondary amyloidosis
# primary amyloidosis
# localized amyloidosis


=== Klasifikace dle klinického a patologického obrazu ===
==== Secondary amyloidosis ====
Jde o klasickou klasifikaci, která je založena především na klinickém obrazu. Každá skupina sdílí společné vlastnosti, není ovšem homogenní.
Secondary amyloidosis occurs on the basis of a well-defined primary disease, which usually has the character of [[chronic inflammation]]. It usually occurs in chronic osteomyelitis, chronic abscess, rheumatoid arthritis, cancer or tuberculosis or syphilis. Amyloid deposition is not affected by the location of the primary disease, the following organs are most often affected (sorted by frequency of involvement):
# sekundární amyloidóza
* [[adrenal gland]]
# primární amyloidóza
* [[spleen]]
# lokalizovaná amyloidóza
* [[lymphatic nodes]]
* [[kidney]]
* liver
* intestine


==== Sekundární amyloidóza ====
==== Primary amyloidosis ====
Sekundární amyloidóza se objevuje na podkladě dobře definovaného primárního onemocnění, které má obvykle charakter chronického [[zánět]]u. Obvykle vzniká při chronické [[Osteomyelitida|osteomyelitidě]], chronickém [[absces]]u, [[Revmatoidní artritida|revmatoidní artritidě]], [[Nádory|nádorovém onemocnění]] či [[Tuberkulóza|tuberkulóze]] nebo [[syfilis]]. Depozice amyloidu není ovlivněna lokalizací primárního onemocnění, postiženy jsou nejčastěji následující orgány (seřazeno dle četnosti postižení):
The defining feature of primary amyloidosis is the lack of an underlying disease that would explain amyloid formation. The location of the disability also differs, the myocardium and tongue are most often affected, the lungs and skin are less common, and other organs may also be affected. The amyloid may not stain completely, then the finding is referred to as achromatic amyloidosis, atypical amyloidosis or paraamyloidosis. Clinically primary amyloidosis usually progresses rapidly. There are also hereditary forms.
* [[nadledviny|nadledviny]]
* [[slezina|slezina]]
* [[lymfatická uzlina|lymfatické uzliny]]
* [[ledviny|ledviny]]
* [[játra|játra]]
* [[střeva|střevo]]


==== Primární amyloidóza ====
'''Plasmocytoma amyloid''' differs from the spectrum of affected organs, which is more similar to primary amyloidosis. It was classically classified as a secondary amyloidosis precisely because it is (pathologically) clearly evoking the disease.
Definujícím znakem pro primární amyloidózu je chybění základního onemocnění, které by tvorbu amyloidu vysvětlilo. Liší se i lokalizace postižení, nejčastěji bývá postižen [[myokard|myokard]] a [[jazyk|jazyk]], méně často pak [[plíce|plíce]] a [[kůže|kůže]], mohou být postiženy i jiné orgány. Amyloid se nemusí barvit zcela typicky, pak se nález označuje jako achromatická amyloidóza, atypická amyloidóza nebo paraamyloidóza. Klinicky primární amyloidóza obvykle rychle progreduje. Existují i hereditární formy.


'''Amyloid při plazmocytomu''' se liší se spektrem postižených orgánů, které je podobné spíše primární amyloidóze. Klasicky byl řazen mezi sekundární amyloidózy právě z toho důvodu, že je (patologicky) jasně patrné vyvolávající onemocnění.
==== Localized amyloidosis ====
* '''Tumor amyloid''' is not a cancer, although it may be associated with plasmacytoma. This is a significant local accumulation of amyloid, which presents itself as a tumor resembling a nodule. It most often occurs in the [[conjunctiva]], skin, tongue and bladder, less common in the airways, for example.
* '''Amyloid''' in the tumor stroma occurs most often in tumors that produce certain hormones, such as nesidioma.
* The above groups can be considered "classical" (Bednář, 1981). Amyloidosis-like changes, even at the molecular level, occur in a number of [[neurodegenerative diseases]], for example (Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Lewy body dementia or prion diseases).


==== Lokalizovaná amyloidóza ====
=== Molecular classification ===
* '''Nádorový amyloid''' není nádorové onemocnění, i když je možná souvislost s [[plazmocyt|plazmocytomem]]. Jde o výrazné místní nakupení amyloidu, které se prezentuje jako nádor připomínající uzel. Nejčastěji se vyskytuje ve [[spojivka|spojivce]], v kůžu, v jazyce a v [[močový měchýř|močovém měchýři]], méně obvyklý je např. v [[dýchací cesty|dýchacích cestách]].
Molecular classification is based on the determination of an amyloid-forming protein. It is usually an acquired disease, but there are also hereditary forms. The following table summarizes the most common types:
* '''Amyloid ve stromatu nádoru''' se nejčastěji objevuje u nádorů tvořících některé [[hormony|hormony]], např. [[nesidiom]].
* Výše uvedené skupiny lze považovat za "klasické" (Bednář, 1981). Změny podobné amyloidóze, a to i na molekulární úrovni, probíhají např. u řady [[neurodegenerativní onemocnění|neurodegenerativních onemocnění]] ([[Alzheimerova nemoc]], [[Parkinsonova nemoc]], [[Demence s Lewyho tělísky]] nebo [[Priony|prionová onemocnění]]).
 
=== Klasifikace molekulární ===
Molekulární klasifikace je založena na určení proteinu tvořícího amyloid. Obvykle se jedná o nemoc získanou, existují ovšem i hereditární formy. Nejčastější typy shrnuje následující tabulka:


{| class="wikitable"
{| class="wikitable"
|-
|-
! choroba !! prekurzorový protein !! upřesnění
! disease !! precursor protein !! specification
|-
|-
| AL amyloidóza || lehký řetězec imunoglobulinu || získaná mutace a nadprodukce
| AL amyloidosis ||immunoglobulin light chain
| acquired mutation and overproduction
|-
|-
| AH amyloidóza || těžký řetězec imunoglobulinu || nadprodukce při myelomu
| AH amyloidosis || immunoglobulin heavy chain || overproduction in [[myeloma]]
|-
|-
| Senilní systémová amyloidóza || transtyretin || akumulace běžného typu transtyretinu
| Senile systemic amyloidosis || transthyretin || accumulation of a common type of transthyretin
|-
|-
| Familiární amyloidová polyneuropatie || transtyretin || vrozená porucha
| Familial amyloid polyneuropathy || transthyretin || congenital disorder
|-
|-
| AA amyloidóza (sekundární a.) || SAA protein || nadprodukce SAA při zánětlivém onemocnění
| AA amyloidosis (secondary and.) || SAA protein || SAA overproduction in inflammatory disease
|-
|-
| Aβ<sub>2</sub>M amyloidóza (a. dialyzovaných) || [[Beta2-mikroglobulin|β<sub>2</sub>-mikroglobulin]] || chronická [[hemodialýza]]
| Aβ2M amyloidosis (a. Dialyzed) || β2-microglobulin || chronic hemodialysis
|-
|-
| Lyzozymová amyloidóza (ALyz) || lyzozym || vrozená porucha
| Lysozyme amyloidosis (ALyz) || lysozyme || congenital disorder
|-
|-
| Apo AI amyloidóza (AApoI) || [[apolipoprotein AI]]|| vrozená porucha
| Apo AI amyloidosis (AApoI) || apolipoprotein AI|| congenital disorder
|-
|-
| Apo AII amyloidóza (AApoII) || [[apolipoprotein AII]]|| vrozená porucha
| Apo AII amyloidosis (AApoII) || apolipoprotein AII|| congenital disorder
|-
|-
| Apo AIV amyloidóza (AApoIV) || [[apolipoprotein AIV]]|| vrozená porucha
| Apo AIV amyloidosis (AApoIV) || apolipoprotein AIV|| congenital disorder
|-
|-
| Fibrinogenová amyloidóza (AFib) || α řetězec [[fibrinogen]]u || vrozená porucha
| Fibrinogen amyloidosis (AFib) || α chain of fibrinogen || congenital disorder
|-
|-
| Finská hereditární amyloidóza (AGel) || [[gelsolin]] || vrozená porucha
| Finnish hereditary amyloidosis (AGel) || gelsoline || congenital disorder
|-
|-
| Amyloidová angiopatie islandského typu (ACys) || [[Cystatin C]] || vrozená porucha
| Icelandic type amyloid angiopathy (ACys) || Cystatin C || congenital disorder
|-
|-
| Familiární Britská demence (BriPP a.) || produkt genu BRI2 || vrozená porucha, stop kodon
| Familial British Dementia (BriPP and.) || BRI2 gene product || congenital disorder, stop codon
|-
|-
| Získaná renální amyloidóza (ALECT2) || leukocytární chemotaktický faktor 2 || získaná porucha
| Acquired renal amyloidosis (ALECT2) || leukocyte chemotactic factor 2 || acquired disorder
|-
|-
| Amyloidóza aortální medie (AMed) || lacadherin ||  
| Aortic media amyloidosis (AMed) || lacadherine ||
|-
|-
| Atriální amyloidóza (AANF) || atriální natriuretický faktor || někdy u pacientů s fibrilací
| Atrial amyloidosis (AANF) || atrial natriuretic factor || sometimes in patients with fibrillation
|-
|-
| Amyloidóza asociovaná s [[Medulární karcinom štítné žlázy|medulárním karcinomem š.ž.]] || [[kalcitonin]] || omezen na nádor
| Amyloidosis associated with medullary carcinoma of thyroid gland || [[calcitonin]] || limited to the tumor
|-
|-
| spongiformní encefalopatie (AScr) || [[Priony|prion]] || získaná změna, omezeno na mozek
|spongiform encephalopathy (AScr)  
| [[prion]] || acquired change, limited to the brain
|-
|-
| Amyloidóza Langerhansových ostrůvků || amyloidový polypeptid Langerhansových ostrůvků || lokalizace na Langerhansovy ostrůvky, někdy při [[Diabetes mellitus 2. typu|DM 2. typu]] nebo v [[nesidiom]]u
| Langerhans islet amyloidosis || Langerhans islet amyloid polypeptide ||localization on the islets of Langerhans, sometimes in type 2 DM or in the [[nesidioma]]
|-
|-
| Amyloidóza na bázi laktoferinu (ALac) || laktoferin || familiární postižení [[Rohovka|rohovky]]
| Lactoferrin-based amyloidosis (ALac) || lactoferrin || familial corneal involvement
|-
|-
| [[Alzheimerova nemoc]] || amyloid β prekurzorový protein || získaná porucha
| [[Alzheimer's disease]] || amyloid β precursor protein || acquired disorder
|-
|-
| Hereditární cerebrální angiopatie (Aβ) || amyloid β prekurzorový protein || vrozená porucha
| Hereditary cerebral angiopathy (Aβ) || amyloid β precursor protein || congenital disorder
|-
|-
|}
|}


== Jednotlivé formy ==
== Individual forms ==
=== AL amyloidóza ===
=== AL amyloidosis ===
Amyloid je tvořen fragmenty lehkých řetězců (light chain) imunoglobulinů. Prakticky odpovídá primární amyloidóze v patologické klasifikaci, proto se názvy AL amyloidóza a primární amyloidóza obvykle používají jako synonyma.
Amyloid is made up of fragments of light chain immunoglobulins. It practically corresponds to primary amyloidosis in the pathological classification, therefore the names AL amyloidosis and primary amyloidosis are usually used as synonyms.


Jde o nejčastější formu systémové amyloidózy, [[incidence]] v zemích Západu je zhruba 1/100 000 případů za rok. Obvykle se vyskytuje u pacientů starších 45 let s maximem výskytu kolem 67. roku věku. [[Míry polohy#Medián|Medián]] přežití se dle publikovaných výsledků pohybuje mezi 10 a 42 měsíci.
It is the most common form of systemic amyloidosis, the incidence in Western countries is about 1 / 100,000 cases per year. It usually occurs in patients over 45 years of age, with a maximum incidence around age 67. According to published results, the median survival is between 10 and 42 months.


Vlastní příčinou je monoklonální proliferace [[B-lymfocyty|plasmatických buněk]] s nadprodukcí lehkých řetězců. Stávající terapie je zaměřena především na potlačení monoklonální proliferace, ovšem tato terapie není kurativní v tom smyslu, že potlačení nadprodukce lehkých řetězců obvykle nevede k regresi postižení. Depozita amyloidu se mohou vyskytnou prakticky kdekoliv v těle, nejčastěji se však vyskytnou v následujících lokalitách:
The actual cause is the monoclonal proliferation of [[plasma cells]] with overproduction of light chains. Current therapy is primarily aimed at suppressing monoclonal proliferation, but this therapy is not curative in the sense that suppression of light chain overproduction usually does not lead to regression of the disease. Amyloid deposits can occur virtually anywhere in the body, but most commonly occur in the following locations:
* [[ledviny|ledviny]]
* kidney
* [[gastrointestinální trakt|gastrointestinální trakt]]
* gastrointestinal tract
* [[periferní nervy|periferní nervy]]
* [[periferní nervy|peripheral nerves]]
* [[játra|játra]]
* liver


Zvláštní - ovšem ne zcela neobvyklou - formou depozice amyloidu je '''amyloidom''', tumorózní nakupení amyloidu kdekoliv v těle včetně [[mozek|mozku]]. Pokud je postiženo [[srdce|srdce]], je prognóza pacietnů výrazně horší.
A special - but not completely unusual - form of amyloid deposition is '''amyloidoma''', a tumorous accumulation of amyloid anywhere in the body, including the brain. If the heart is affected, the prognosis of patients is significantly worse.


Výše popsaná klonální expanze [[plazmatické buňky|plasmatických buněk]] obvykle není doprovázena klinicky manifestním [[Mnohočetný myelom|mnohočetným myelomem]], v [[Kostní dřeň|kostní dřeni]] je obvykle méně než 10 % myelomových buněk. Důvod nadprodukce lehkých řetězců spočívá v tom, že lehké a těžké řetězce jsou i v nenádorových buňkách produkovány nezávisle na sobě, ovšem ve vyrovnaném poměru. U nádorových buněk může dojít k porušení tohoto poměru, obvykle ve prospěch lehkých řetězců, kterých může být syntetizován troj- až čtyřnásobek ve srovnání s těžkými řetězci. Tím se objevují volné lehké řetězce v množství, které je dostatečné ke vzniku a růstu depozit amyloidu. Samotná přítomnost lehkých řetězců v séru a případně i v moči je prokazatelná u poměrně velkého počtu osob nad 50 let, k rozvoji klinicky manifestní amyloidózy tedy nepostačuje. Vlastní amyloidogeneze je podmíněna interakcí biofyzikálních vlastností konkrétního prekurzorového proteinu a mikroprostředí v cílové tkáni. Lehké řetězce jsou vzhledem ke své sekvenci poměrně heterogenní skupinou proteinů; ukazuje se, že některé variabilní domény dávají vzniknout amyloidu výrazně častěji.
The clonal expansion of plasma cells described above is usually not accompanied by clinically manifest multiple myeloma, usually less than 10% of myeloma cells in the bone marrow. The reason for the overproduction of light chains is that light and heavy chains are also produced independently in non-tumor cells, but in a balanced ratio. In tumor cells, this ratio can be disrupted, usually in favor of light chains, which can be synthesized three to four times as much as heavy chains. This results in free light chains in an amount sufficient to form and grow amyloid deposits. The mere presence of light chains in serum and possibly also in urine is demonstrable in a relatively large number of people over the age of 50, so it is not sufficient for the development of clinically manifest amyloidosis. The actual amyloidogenesis is conditioned by the interaction of biophysical properties of a particular precursor protein and the microenvironment in the target tissue. Due to their sequence, light chains are a relatively heterogeneous group of proteins; some variable domains have been shown to produce amyloid significantly more frequently.


Při rozvoji primární amyloidózy jsou postiženy nejprve [[cévy|cévy]]. Prakticky u všech pacientů s primární amyloidózou lze prokázat endoteliální mikrocirkulační poruchu, která vede např. k prokazatelným ischemickým změnám na [[myokard|myokardu]]. Mechanismy, jakými je narušena mikrocirkulace, nejsou známy; je však zřejmé, že nejde jen o pasivní překážku difúze významných látek, ale že amyloid ovlivňuje i reaktivitu cév.
When primary amyloidosis develops, the blood vessels are affected first. In practically all patients with primary amyloidosis, an endothelial microcirculatory disorder can be demonstrated, which leads, for example, to demonstrable ischemic changes in the myocardium. The mechanisms by which microcirculation is disrupted are unknown; however, it is clear that this is not only a passive barrier to the diffusion of important substances, but that amyloid also affects the reactivity of blood vessels.


Podezření na primární amyloidózu by měl vyvolat nález jinak nevysvětlitelné [[nefropatie|nefropatie]], srdečního selhání, periferní nebo autonomní [[neuropatie]], [[hepatomegalie|hepatomegalie]], [[splenomegalie|splenomegalie]] nebo postižení více orgánových systémů. Zhruba 50 % případů se manifestuje postižením [[ledviny|ledvin]] s proteinurií a [[Nefrotický syndrom|nefrotickým syndromem]]. U nemocných se může objevit získaný deficit [[Koagulační faktory|faktoru X]], který může mimo jiné komplikovat provedení biopsie. Městnavé srdeční selhávání v důsledku postižení srdce se objevuje asi u 15–30 % pacientů. Posturální [[hypotenze|hypotenze]] může být přímým důsledkem postižení [[srdce|srdce]], ale může být vyvolána i amyloidovou neuropatií nebo následkem změn způsobených nefrotickým syndromem. Postižení [[játra|jater]] je téměř pravidlem, ovšem klinická manifestace je obvykle méně výrazná a klinickému obrazu nedominuje.
Suspected primary amyloidosis should be triggered by the finding of otherwise unexplained [[nephropathy]], [[heart failure]], peripheral or autonomic [[neuropathy]], [[hepatomegaly]], [[splenomegaly]], or involvement of multiple organ systems. About 50% of cases are manifested by kidney disease with proteinuria and nephrotic syndrome. Patients may develop acquired factor X deficiency, which can complicate biopsy, among other things. Congestive heart failure due to heart disease occurs in about 15-30% of patients. Postural hypotension can be a direct result of heart failure, but can also be caused by amyloid neuropathy or changes caused by nephrotic syndrome. Liver involvement is almost the rule, but the clinical manifestation is usually less pronounced and does not dominate the clinical picture.


Prognóza neléčené primární amyloidózy je velmi špatná; [[Míry polohy#Medián|medián]] přežití se pohybuje mezi 6 a 15 měsíci, desetileté přežití je menší než 5 %. Stávající terapie je zaměřena na zastavení produkce volných lehkých řetězců. Při potlačení klonální expanze [[chemoterapie|chemoterapií]] poškození orgánů nepokračuje, bylo popsáno i několik případů remise amyloidových depozit. Významné zlepšení intervalu přežití je spojeno s časnou intervencí. [[Chemoterapie]] se volí podle zkušeností s terapií mnohočetného myelomu. Zkušenosti s transplantací autologních [[kmenová buňka|kmenových buněk]] jsou rozporné, protože výkon sám je zatížen vysokou mortalitou.
The prognosis of untreated primary amyloidosis is very poor; median survival is between 6 and 15 months, 10-year survival is less than 5%. The current therapy is aimed at stopping the production of free light chains. Organ suppression does not continue to suppress clonal expansion by chemotherapy, and several cases of remission of amyloid deposits have been reported. Significant improvement in survival is associated with early intervention. [[Chemotherapy]] is chosen according to experience with multiple myeloma therapy. Experience with autologous stem cell transplantation is contradictory because the procedure itself is burdened by high mortality.


Nedílnou součástí terapie je symptomatická terapie komplikací. Terapie srdečního selhávání a nefrotického syndromu diuretiky má vitální význam. Postižení autonomního nervového systému je obtížně řešitelné, někdy může dobře reagovat na fludrokortizon a midodrin. Pacienti jsou vnímavější na infekční onemocnění, proto je vhodné očkování proti sezónní chřipce a indikace nasazení antibiotik by měly být mnohem volnější. Transplantace selhávajících orgánů zůstává kontroverzní otázkou.
An integral part of therapy is symptomatic treatment of complications. Therapy for heart failure and nephrotic diuretic syndrome is vital. The involvement of the autonomic nervous system is difficult to deal with, sometimes it can respond well to fludrocortisone and midodrine. Patients are more susceptible to infectious diseases, so vaccination against seasonal flu is appropriate and indications for antibiotics should be much looser. Failing organ transplantation remains a controversial issue.


=== Sekundární amyloidóza ===
=== Secondary amyloidosis ===
Sekundární amyloidóza, obvykle značená jako AA amyloidóza, je poměrně vzácnou komplikací prakticky každého chronicky probíhajícího zánětlivého onemocnění, chronické infekce nebo nádorového onemocnění. Vyvolávajícím faktorem je dlouhodobá elevace [[Proteiny akutní fáze|proteinů akutní fáze]], konkrétně [[SAA|SAA proteinu]].
Secondary amyloidosis, usually referred to as AA amyloidosis, is a relatively rare complication of virtually any chronic inflammatory disease, chronic infection, or cancer. The causative factor is the long-term elevation of acute phase proteins, specifically SAA protein.


V minulosti byla nejčastější příčinou chronického zánětu [[tuberkulóza]], dnes se sekundární amyloidóza objevuje nejčastěji jako komplikace revmatických onemocnění, zejm. [[Revmatoidní artritida|revmatoidní artritidy]], [[Ankylozující spondylitida|ankylozující spondylitidy]], [[Psoriatická artritida|psoriatické artritidy]] a [[Juvenilní idiopatická artritida|juvenilní idiopatické artritidy]]. Sekundárná amyloidóza doprovázející revmatická onemocnění představuje zhruba 50–70 % všech případů. Na druhou stranu frekvence postižení u revmatologických pacientů je nižší, např. dle pitevního nálezu u pacientů léčených s [[revmatoidní artritida|revmatoidní artritidou]] se sekundární amyloidóza vyvinula u necelých 6 % nemocných. Sekundární amyloidóza je ovšem závažnou komplikací, odhaduje se, že zhruba 3 % nemocných s revmatoidní artritidou umírá na komplikace sekundární amyloidózy. Ve srovnání se studiemi provedenými v minulosti je patrný klesající trend výskytu sekundární amyloidózy u revmatologických pacientů. V rozvojových zemích je spektrum příčin jiné, výrazněji se uplatňují chronické infekce.
In the past, tuberculosis was the most common cause of chronic inflammation, today secondary amyloidosis most often occurs as a complication of [[rheumatic diseases]], especially [[rheumatoid arthritis]], [[ankylosing spondylitis]], [[psoriatic arthritis]] and [[juvenile idiopathic arthritis]]. Secondary amyloidosis accompanying rheumatic diseases accounts for about 50-70% of all cases. On the other hand, the frequency of involvement in rheumatological patients is lower, eg according to the autopsy findings in patients treated with rheumatoid arthritis, less than 6% of patients developed secondary amyloidosis. However, secondary amyloidosis is a serious complication, with an estimated 3% of patients with rheumatoid arthritis dying from complications of secondary amyloidosis. Compared with studies performed in the past, there is a declining trend in the incidence of secondary amyloidosis in rheumatology patients. In developing countries, the spectrum of causes is different, chronic infections are more pronounced.


Výčet stavů asociovaných se sekundární amyloidózou:
List of conditions associated with secondary amyloidosis:
* '''Revmatické choroby'''
* '''Rheumatic diseases'''
** [[Revmatoidní artritida]]
**[[Rheumatoid arthritis]]  
** [[Ankylozující spondylitida]]
**[[Ankylosing spondylitis]]  
** [[Juvenilní idiopatická artritida]]
**[[Juvenile idiopathic arthritis]]  
** [[Stillova nemoc]], adultní forma
**[[Still's disease|Still's disease, adult form]]  
** [[Psoriatická artritida]]
**[[Psoriatic arthritis]]  
** [[Reaktivní artritida]]
**[[Reactive arthritis]]  
** [[Behçetova nemoc]]
**Behçet's disease
** [[Obrovskobuněčná arteriitis|Velkobuněčná arteriitida]]
**Large cell arteritis
** [[Polyarteritis nodosa]]
**[[Polyarteritis nodosa]]  
** [[Takayasuova arteriitida]]
**[[Takayasu's arteritis]]  
** [[Arthritis uratica|Dna]]
**Bottoms
** [[Oxalátová arthritida]]
**Oxalate arthritis
** [[Systémový lupus erythematosus]] (raritně)
**[[Systemic lupus erythematosus|Systemic lupus erythematosus (rare)]]  
** [[Systémová skleróza]] (raritně)
**[[Systemic sclerosis|Systemic sclerosis (rare)]]  
** [[Sjögrenův syndrom]]
**[[Sjögren's syndrome]]
* '''Nádory'''
* '''Tumors'''
** [[Karcinoid]]
** [[Carcinoid]]  
** [[Castlemanova choroba]]
**[[Castleman's disease]]  
** [[Leukémie z vlasatých buněk]]
**[[Hairy cell leukemia]]  
** [[Hepatocelulární adenom]]
**Hepatocellular adenoma
** [[Karcinom ledviny]]
**Kidney cancer
** [[Mesoteliom]]
**Mesothelioma
** [[Maligní lymfom|Lymfom]] (Hodgkinův i non-Hodgkinův)
**Lymphoma (Hodgkin's and non-Hodgkin's)  
** [[Karcinom ovária]]
**Ovarian cancer
** [[Gastrointestinální stromální tumor]]
**[[Gastrointestinal stromal tumor / PGS|Gastrointestinal stromal tumor]]  
** [[Sarkom]] jater
**Liver sarcoma
** [[Waldenströmova makroglobulinemie]]
**[[Waldenström's macroglobulinemia]]
* '''Hereditární periodické horečky'''
* '''Hereditary periodic fevers'''
** [[Familiární středomořská horečka]]
** [[Familial Mediterranean fever]]  
** Periodický syndrom asociovaný s [[TNF]] receptorem
**TNF receptor-associated periodic syndrome
** [[Muckle-Wellsův syndrom]]
**[[Muckle-Wells syndrome]]  
** [[Hyperimmunoglobulinémie D]]
**Hyperimmunoglobulinemia D  
** FCAS (Familial Cold Autoinflammatory Syndrome)
**FCAS (Familial Cold Autoinflammatory Syndrome)
* '''Střevní zánětlivá onemocnění'''
* '''Inflammatory bowel disease'''
** [[Crohnova choroba]]
** [[Crohn's disease]]  
** [[Ulcerózní kolitida]]
**[[Ulcerative colitis]]
* '''Chronické infekce'''
* '''Chronic infections'''
** [[Bronchiektázie]]
** [[Bronchiectasis]]  
** Chronické kožní ulcerace a dekubity
**Chronic skin ulcerations and pressure ulcers
** [[Chronická pyelonefritida]]
**[[Chronic pyelonephritis]]  
** [[Lepra]]
**[[Leprosy (infection)|Leprosy]]  
** [[Osteomyelitida]]
**[[Osteomyelitis cranii|Osteomyelitis]]  
** [[Tuberkulóza]]
**[[Tuberculosis (pneumology)|Tuberculosis]]  
** [[Whippleho nemoc]]
**[[Whipple's disease]]  
** Subakutní bakteriální endokarditida
**Subacute bacterial endocarditis
* '''Další stavy'''
* '''Other conditions'''
** [[AIDS]]
** [[AIDS]]  
** CVID (Common Variable ImmunoDeficiency)
**[[CVID]] (Common Variable ImmunoDeficiency)  
** Cyklická neutropenie
**[[Cyclic neutropenia]]
** Pohlavně vázaná [[agamaglobulinémie]]
**[[Sex-linked agammaglobulinemia]]  
** [[Hypogammaglobulinémie]]
**[[Hypogammaglobulinemia]]  
** [[Epidermolysis bullosa]]
**[[Epidermolysis bullosa]]  
** [[Sarkoidóza]]
**[[Sarcoidosis (internal)|Sarcoidosis]]  
** [[Cystická fibróza]]
**[[Cystic fibrosis]]  
** Atriální myxom
**Atrial myxoma
** [[Rosai-Dorfmanova nemoc]]
**Rosai-Dorfman disease
** [[Srpkovitá anémie]]
**[[Sickle cell disease]]  
** [[Schnitzlerův syndrom]]
**[[Schnitzler's syndrome]]  
** Idiopatická retroperitoneální fibróza
**Idiopathic retroperitoneal fibrosis


V době diagnózy se sekundární amyloidóza obvykle (až 95 % případů) manifestuje jako proteinurie nebo renální selhávání s různě rychlou progresí, která u zhruba 10 % pacientů dosáhne až ESRD (End Stage Renal Disease). Postižení jater a sleziny je prokazatelné např. radioaktivně značeným SAP, klinicky se však manifestuje jen zřídka. Postižení sleziny se klinicky může manifestovat častějšími infekcemi, z laboratorních vyšetření pro výraznější postižení sleziny hovoří zejména nález vyššího počtu [[Howellova-Jollyho tělíska|Howell-Jollyho tělísek]] v periferní krvi. Amyloid může infiltrovat submukózu gastrointestinálního traktu, případné postižení se pak klinicky manifestuje malabsorbčním syndromem, pseudoobstrukcí, zvracením nebo průjmem. Infiltrace cév gastrointestinálního traktu zvyšuje riziko [[Krvácení z trávicí trubice|gastrointestinálního krvácení]] i perforace stěny. Případná infiltrace štítné žlázy se klinicky manifestuje jako struma. Jen výjimečně je postižen myokard a rozvíjí se kardiomyopatie; prognosticky jde o špatný stav. Rovněž amyloidová neuropatie z infiltrace periferních nervů je raritní komplikací.
At the time of diagnosis, secondary amyloidosis usually (up to 95% of cases) manifests as proteinuria or renal failure with varying rates of progression, reaching approximately Stage Renal Disease (ESRD) in approximately 10% of patients. Liver and spleen involvement can be demonstrated, for example, by radiolabeled SAP, but it rarely manifests clinically. Clinical involvement of the spleen can be clinically manifested by more frequent infections; Amyloid can infiltrate the submucosa of the gastrointestinal tract, and any involvement is clinically manifested by malabsorption syndrome, pseudoobstruction, vomiting or diarrhea. Gastrointestinal vascular infiltration increases the risk of gastrointestinal bleeding and wall perforation. Any infiltration of the thyroid gland manifests itself clinically as goiter. Only rarely is the myocardium affected and cardiomyopathy develops; it is prognostically a bad condition. Amyloid neuropathy from peripheral nerve infiltration is also a rare complication.
    
    
Prognóza pacientů se sekundární amyloidózou se zlepšuje. Např. v roce 1991 byl odhadovaný [[Míry polohy#Medián|medián]] přežití pacientů 24 měsíců, studie publikované na konci první dekády 21.&nbsp;století již [[Míry polohy#Medián|medián]] přežití posouvají na hodnotu kolem 10 let. Prognosticky nepříznivými faktory jsou vyšší věk pacienta, nižší hladina sérového albuminu a ESRD v době diagnózy.
The prognosis of patients with secondary amyloidosis is improving. E.g. in 1991, the median survival of patients was 24 months, with studies published at the end of the first decade of the 21st century already pushing the median survival to around 10 years. Prognostic unfavorable factors are older patient age, lower serum albumin levels and ESRD at the time of diagnosis.
 
Hladina SAA jako ukazatele probíhajícího zánětu je velmi dobrým prognostickým faktorem s přímou vazbou na biologii onemocnění. Je-li hladina SAA snížena léčbou základního onemocnění pod 5&nbsp;mg/l, je poměrně často dosaženo regrese postižení všech orgánů s výjimkou ledvin. Postižení ledvin bývá obvykle ireverzibilní a proto lze očekávat nejvýše zachování funkce a nezhoršování.
 
=== Amyloidóza chronicky dialyzovaných ===
Amyloidóza chronicky dialyzovaných (β<sub>2</sub>M amyloidóza) je závažnou komplikací chronické [[hemodialýza|hemodialýzy]]. Fibrily se formují z [[Beta-2-mikroglobulin|β<sub>2</sub> mikroglobulinu]], součásti [[HLA]]. β<sub>2</sub> mikroglobulin se může akumulovat, protože jeho degradace probíhá poměrně neobvyklým způsobem. Protein normálně prochází přes glomerulární membránu do primární moči a je resorbován a degradován v proximálních renálních tubulech. Pokud dojde k rozvoji ESRD (End Stage Renal Disease), protein se hromadí a hladina z fyziologických hodnot 1–2&nbsp;mg/l může vystoupat na 50–70&nbsp;mg/l.


Rozvoj onemocnění je pozvolný, obvykle se objevuje až po 10 letech po zahájení dialýzy. β<sub>2</sub>M amyloid se deponuje především v pohybovém aparátu, manifestuje se obvykle jako [[syndrom karpálního tunelu]], artralgie, spondylartropatie, subchondrální kostní cysty a patologické fraktury.
The level of SAA as an indicator of ongoing inflammation is a very good prognostic factor with a direct link to the biology of the disease. When SAA levels are reduced by treatment of the underlying disease below 5 mg / l, regression of all organs except the kidneys is relatively common. Renal impairment is usually irreversible and therefore preservation of function and non-deterioration can be expected at most.


=== Senilní systémová amyloidóza ===
=== Amyloidosis of chronically dialysis patients ===
Senilní systémová amyloidóza (ATTR<sub>WT</sub> amyloidóza) je chorobou starších lidí, častěji se vyskytuje u mužů. Prekurzorovým proteinem amyloidových fibril je normální [[transthyretin]]. Jde nejspíše o poměrně běžný stav, amyloid je prokazatelný u hruba 25 % pitvaných starších 80 let.
Chronically dialysis amyloidosis (β2M amyloidosis) is a serious complication of chronic hemodialysis. Fibrils are formed from [[β2 microglobulin]], part of HLA. β2 microglobulin may accumulate because its degradation occurs in a relatively unusual manner. The protein normally crosses the glomerular membrane into the primary urine and is resorbed and degraded in the proximal renal tubules. If ESRD (End Stage Renal Disease) develops, the protein accumulates and the level from physiological values of 1-2 mg / l may rise to 50-70 mg / l.


Depozita vznikají obvykle v srdci, obvykle jde o asymptomatická depozita. Pokud senilní amyloidóza dospěje do klinického stádia, manifestuje se jako restriktivní kardiomyopatie a městnavé srdeční selhání. Klinicky němá depozita jsou prokazatelná v řadě dalších orgánů, zejm. v plicích, ve střevě, v močovém měchýři a ve stěně malých tepen.
The development of the disease is gradual, usually occurring 10 years after the start of dialysis. β2M amyloid is deposited mainly in the musculoskeletal system, usually manifesting as [[carpal tunnel syndrome]], arthralgia, spondylarthropathy, subchondral bone cysts and pathological fractures.


=== Familiární amyloidová polyneuropatie ===
=== Senile systemic amyloidosis ===
Familiární amyloidová neuropatie (hereditární transthyretinová amyloidóza, ATTR amyloidóza, FAP) je nejčastější hereditární amyloidózou. Základním klinickým projevem je progresivní periferní i autonomní neuropatie. Bylo popsáno zhruba 100 bodových mutací genu pro transthyretin (prealbumin), které jsou za vznik FAP zodpovědné. Ke klinické manifestaci dochází obvykle ve třetí dekádě, ale věk nástupu i šíře dalších projevů je odvislá od konkrétní mutace. Celkově je fatální progresivní onemocnění, od počátku symptomů není očekávaná života delší než 10 let. Časnější nástup symptomů bývá spojen s horší prognózou. Vedle nervové tkáně bývá často postiženo i srdce.
Senile systemic amyloidosis (ATTRWT amyloidosis) is a disease of the elderly, more common in men. The precursor protein of amyloid fibrils is normal [[transthyretin]]. This is probably a relatively common condition, amyloid is evident in roughly 25% of autopsies over the age of 80.


* '''Portugalská forma''' (ATTRV30M, amyloidóza portugalského typu) je nejčastější, je způsobena náhradou valinu na pozici 30 methioninem (V30M). Choroba se nejčastěji manifestuje mezi 30. a 40. rokem, od ostatních forem se liší tím, že postižení srdce je výjimečné. Většina nemocných se nachází v Portugalsku, ale tatáž mutace byla prokázána i ve Švédsku.
Deposits usually occur in the heart, usually asymptomatic deposits. When senile amyloidosis reaches the clinical stage, it manifests as restrictive cardiomyopathy and congestive heart failure. Clinically silent deposits can be detected in a number of other organs, especially in the lungs, intestine, bladder and small artery wall.
* '''Varianta T60A''' je nejčastější v Irsku a ve Spojeném království. Obvykle se projevuje kolem 50. roku věku poruchami autonomního nervového systému. Postižení myokardu v době diagnózy klinickému obrazu nedominuje, ale je prokazatelné prakticky ve všech případech.
* '''Varianta V122I''' se vyskytuje asi u 3–4 % černochů, která se klinicky manifestuje ve věku nad 60 let jako postižení myokardu. Neuropatie obvykle nebývá součástí klinického obrazu.


Klíčovou roli v terapii hraje ortotopická transplantace jater, protože většina mutantního transthyretinu je produkována právě v játrech. Vlastní načasování transplantace je stále předmětem debat.
=== Familial amyloid polyneuropathy ===
Familial amyloid neuropathy (hereditary transthyretin amyloidosis, ATTR amyloidosis, FAP) is the most common hereditary amyloidosis. The basic clinical manifestation is progressive peripheral and autonomic neuropathy. Approximately 100 point mutations in the transthyretin (prealbumin) gene, which are responsible for the development of FAP, have been described. The clinical manifestation usually occurs in the third decade, but the age of onset and the extent of other manifestations depend on the specific mutation. Overall, progressive disease is fatal, with life expectancy no longer than 10 years from the onset of symptoms. Earlier onset of symptoms is usually associated with a worse prognosis. In addition to nervous tissue, the heart is often affected.
* '''The Portuguese form''' (ATTRV30M, amyloidosis of the Portuguese type) is the most common, it is caused by the replacement of valine at position 30 with methionine (V30M). The disease most often manifests itself between the ages of 30 and 40, and differs from other forms in that the heart disease is exceptional. Most patients are in Portugal, but the same mutation has been demonstrated in Sweden.
* '''The T60A''' is the most common in Ireland and the United Kingdom. It usually manifests around the age of 50 with disorders of the autonomic nervous system. Myocardial involvement at the time of diagnosis does not dominate the clinical picture, but is demonstrable in almost all cases.
* '''The V122I''' variant occurs in about 3-4% of blacks, which manifests clinically over the age of 60 as having a myocardial infarction. Neuropathy is usually not part of the clinical picture.
Orthotopic liver transplantation plays a key role in therapy, as most mutant transthyretin is produced in the liver. The timing of the transplant itself is still a matter of debate.


Výzkum se zaměřuje na další terapeutické strategie, především na stabilizaci rozpustného transthyretinu v krvi a na útlum exprese transthyretinu.
The research focuses on other therapeutic strategies, especially the stabilization of soluble transthyretin in the blood and the attenuation of transthyretin expression.
   
   
=== Hereditární gelsolinová amyloidóza ===
=== Hereditary gelsolin amyloidosis ===
Hereditární gelsolinová amyloidóza (amyloidóza finského typu) je způsobena mutací genu pro [[gelsolin]]. Většina popsaných případů je z Finska. Byly popsány dvě mutace: G645A a G645T. Obvykle se prezentuje jako mřížková dystrofie rohovky (lattice corneal dystrophy) ve středním věku, postupně se vyvíjí pomalu progredující ale výrazně pacienta poškozující neuropatie hlavových nervů. Onemocnění prakticky nezkracuje očekávanou délku života. Depozita amyloidu v ledvinách bývají prokazatelná již v době diagnózy, obvykle ale nevedou ke klinické manifestaci. Vzácně se vyskytují i nemocní homozygoté, u kterých dochází naopak k velmi rychlému horšení renálních funkcí.
Hereditary gelsolin amyloidosis (Finnish-type amyloidosis) is caused by a mutation in the gelsolin gene. Most of the cases described are from Finland. Two mutations have been described: G645A and G645T. It is usually presented as lattice corneal dystrophy in middle age, gradually developing a slowly progressing but severely damaging cranial nerve neuropathy. The disease practically does not shorten life expectancy. Amyloid deposits in the kidneys are usually detectable at the time of diagnosis, but usually do not lead to clinical manifestations. Rarely, sick homozygotes also occur, in which, on the contrary, renal function deteriorates very rapidly.


== Diagnostika systémové amyloidózy ==
== Diagnosis of systemic amyloidosis ==
Diagnózu komplikuje klinicky značně heterogenní obraz onemocnění, proto je diagnóza stanovena obvykle poměrně pozdě, výjimečné není ani to, že je amyloidóza neočekávaným nálezem při histopatologickém vyšetření.
The diagnosis is complicated by a clinically highly heterogeneous picture of the disease, so the diagnosis is usually made relatively late, and it is not uncommon for amyloidosis to be an unexpected finding on histopathological examination.


=== Histopatologická diagnostika ===
=== Histopathological diagnostics ===
Pro histopatologickou diagnostiku je zlatým standardem barvení [[Kongo červeň|kongo červení]] a průkaz dvojlomu, imunohistochemické vyšetření hraje roli při určení typu fibril. Imunochemické vyšetření je ovšem poměrně málo senzitivní i specifické, protože amyloidové fibrily mohou poměrně často ztrácet antigenní specifitu a naopak může docházet k poměrně nespecifickému barvení, zejm. v případě primární amyloidózy. Efektivní metodou typizace amyloidů by zřejmě mohla být [[Princip hmotové spektroskopie|hmotnostní spektroskopie]] vzorků získaných pomocí [[Laserová mikrodisekce|laserové mikrodisekce]].
[[Congo red]] staining and birefringence detection are the gold standards for histopathological diagnostics, and immunohistochemical examination plays a role in determining the type of fibrils. However, immunochemical examination is relatively insensitive and specific, because amyloid fibrils can relatively often lose antigenic specificity and, conversely, relatively non-specific staining can occur, especially in the case of primary amyloidosis. Mass spectroscopy of samples obtained by laser microdissection could probably be an effective method for typing amyloids.


Pro vyloučení mnohočetného myelomu jako příčiny AL amyloidózy může být vhodné vyšetření kostní dřeně.
Bone marrow examination may be appropriate to rule out multiple myeloma as a cause of AL amyloidosis.


=== Zobrazovací techniky ===
=== Imaging techniques ===
Specifickou technikou pro průkaz amyloidových depozit v těle pacienta je [[Scintigrafie|scintigrafické]] vyšetření za použití radioaktivně značeného proteinu [[SAP]], obvykle <sup>123</sup>I-SAP. SAP se totiž reverzibilně váže na všechny známé typy amyloidu, rovnováhy je dosaženo velmi rychle. Metoda není vhodná pro vyšetření malých nebo pohyblivých struktur, nehodí se tedy k hodnocení postižení srdce a nervů.
A specific technique for detecting amyloid deposits in a patient's body is scintigraphic examination using a radiolabeled SAP protein, usually 123I-SAP. SAP binds reversibly to all known types of amyloid, equilibrium is reached very quickly. The method is not suitable for the examination of small or mobile structures, so it is not suitable for the assessment of heart and nerve damage.


K hodnocení závažnosti postižení srde je vhodná [[echokardiografie]]. Pro amyloidózu srdce je charakterické ztluštění stěny stěn komor, ztluštění chlopní a diastolická restrikce. Postižení srdce je pravděpodobné, pokud je střední tloušťka stěny levé komory větší než 12&nbsp;mm bez přítomnosti faktorů, které by mohly hypertrofii vyvolat, tj. zejm. bez přítomnosti [[Arteriální hypertenze|hypertenze]].
[[Echocardiography]] is appropriate to assess the severity of heart disease. Cardiac amyloidosis is characterized by thickening of the ventricular wall, valve thickening and diastolic restriction. Cardiac involvement is likely if the mean left ventricular wall thickness is greater than 12 mm in the absence of factors that could cause hypertrophy, i.e., in the absence of hypertension in particular.


[[Nukleární magnetická rezonance|Magnetická rezonance]] srdce může odhalit poměrně charakteristické pozdní zesílení gadoliniem subendokardiálně nebo difúzně.
Magnetic resonance imaging of the heart can reveal a relatively characteristic late gadolinium amplification subendocardially or diffusely.


Rentgenové vyšetření skeletu je vhodným doplňkem k vyloučení mnohočetného myelomu.
X-ray examination of the skeleton is a suitable supplement to rule out multiple myeloma.


=== Laboratorní vyšetření ===
=== Laboratory examination ===
Biochemické ukazatele slouží především jako marker závažnosti postižení jednotlivých orgánů.
Biochemical indicators serve primarily as a marker of the severity of the involvement of individual organs.


V případě primárních amyloidóz lze prokázat monoklonální produkci patologického proteinu v séru a obvykle i v moči. Kvantitativní vysoce senzitivní analýza hladiny lehkých řetězců je jedním z nejcitlivějších ukazatelů odpovědi na chemoterapii v případě AL amyloidózy.
In the case of primary amyloidoses, monoclonal production of the pathological protein can be demonstrated in serum and usually in urine. Quantitative highly sensitive light chain level analysis is one of the most sensitive indicators of response to chemotherapy in AL amyloidosis.


=== Genetické vyšetření ===
=== Genetic testing ===
Odhaduje se, že 5–10 % všech systémových amyloidóz vzniká na dědičném podkladě, proto je vhodné doplnit i genetické vyšetření.
It is estimated that 5–10% of all systemic amyloidoses occur on an inherited basis, so it is appropriate to supplement genetic testing.


== Histologické preparáty ==
== Histological specimens ==
<gallery>
<gallery>
Soubor:Cerebral amyloid angiopathy - very high mag.jpg
Soubor:Cerebral amyloid angiopathy - very high mag.jpg
Line 303: Line 297:
</gallery>
</gallery>


== Odkazy ==
== Links ==
=== Poznámky pod čarou ===
=== Literature ===
<references group="pozn." />
* ELLEDER, M.. ''Vybrané kapitoly z patologie buňky II. ''1. vydání. Praha : Karolinum, 2009. <nowiki>ISBN 80-7184-748-8</nowiki>.
 
* KYLE, R.A.. Amyloidosis: a convoluted story. ''Br J Haematol.'' [online]''. ''2001, vol. 114, no. 3, s. 529-38, dostupné také z <<nowiki>http://www.bloodmed.com/home/hannpdf/bjh2999.pdf</nowiki>>. ISSN 0007-1048. 
=== Literatura ===
* SIPE, J.D. a A.S. COHEN. Review: history of the amyloid fibril. ''J Struct Biol.'' [online]''. ''2000, vol. 130, no. 2-3, s. 88-98, dostupné také z <<nowiki>https://www.researchgate.net/publication/12380967_Review_History_of_the_Amyloid_Fibril</nowiki>>. ISSN 1047-8477. 
* {{Citace
* BLANCAS-MEJÍA, L. M. a M. RAMIREZ-ALVARADO. Systemic amyloidoses. ''Annu Rev Biochem.. ''2013, vol. 82, s. 745-74, ISSN 1545-4509. 
| typ = kniha
* PERFETTO, F., A. MOGGI-PIGNONE a R. LIVI, et al. Systemic amyloidosis: a challenge for the rheumatologist. ''Nat Rev Rheumatol.. ''2010, vol. 6, no. 7, s. 417-29, ISSN 1759-4804. 
| příjmení1 = Elleder
* PINNEY, J. H. a P. N. HAWKINS. Amyloidosis. ''Ann Clin Biochem.. ''2012, vol. 49, no. Pt 3, s. 229-41, ISSN 1758-1001. 
| jméno1 = M.
* PINNEY, J. H. a H. J. LACHMANN. Systemic AA amyloidosis. ''Subcell Biochem.. ''2012, vol. 65, s. 541-64, ISSN 0306-0225. 
| titul = Vybrané kapitoly z patologie buňky II
* SCHLEEGER, M., C. C. VAN DEN AKKER a T. DECKERT-GAUDING, et al. Amyloids: From molecular structure to mechanical properties. ''Polymer'' [online]''. ''2013, vol. 54, no. 10, s. 2473-2488, dostupné také z <<nowiki>http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0032386113001638</nowiki>>. ISSN 0032-3861. 
| vydavatel = Karolinum
| místo = Praha
| rok = 2009
| vydání = 1
| isbn = 80-7184-748-8
}}
* {{Citace
| typ = článek
| příjmení1 = Kyle
| jméno1 = R.A.
| článek = Amyloidosis: a convoluted story
| časopis = Br J Haematol.
| rok = 2001
| číslo = 3
| svazek = 114
| strany = 529-38
| url = http://www.bloodmed.com/home/hannpdf/bjh2999.pdf
| issn = 0007-1048
}}
* {{Citace
| typ = článek
| příjmení1 = Sipe
| jméno1 = J.D.
| příjmení2 = Cohen
| jméno2 = A.S.
| článek = Review: history of the amyloid fibril
| časopis = J Struct Biol.
| rok = 2000
| číslo = 2-3
| svazek = 130
| strany = 88-98
| url = https://www.researchgate.net/publication/12380967_Review_History_of_the_Amyloid_Fibril
| issn = 1047-8477
}}
* {{Citace
| typ = článek
| příjmení1 = Blancas-Mejía
| jméno1 = L. M.
| příjmení2 = Ramirez-Alvarado
| jméno2 = M.
| článek = Systemic amyloidoses
| časopis = Annu Rev Biochem.
| rok = 2013
| svazek = 82
| strany = 745-74
| issn = 1545-4509
}}
* {{Citace
| typ = článek
| příjmení1 = Perfetto
| jméno1 = F.
| příjmení2 = Moggi-Pignone
| jméno2 = A.
| příjmení3 = Livi
| jméno3 = R.
| kolektiv = ano
| článek = Systemic amyloidosis: a challenge for the rheumatologist
| časopis = Nat Rev Rheumatol.
| rok = 2010
| číslo = 7
| svazek = 6
| strany = 417-29
| issn = 1759-4804
}}
* {{Citace
| typ = článek
| příjmení1 = Pinney
| jméno1 = J. H.
| příjmení2 = Hawkins
| jméno2 = P. N.
| článek = Amyloidosis
| časopis = Ann Clin Biochem.
| rok = 2012
| číslo = Pt 3
| svazek = 49
| strany = 229-41
| issn = 1758-1001
}}
* {{Citace
| typ = článek
| příjmení1 = Pinney
| jméno1 = J. H.
| příjmení2 = Lachmann
| jméno2 = H. J.
| článek = Systemic AA amyloidosis
| časopis = Subcell Biochem.
| rok = 2012
| svazek = 65
| strany = 541-64
| issn = 0306-0225
}}
* {{Citace
| typ = článek
| příjmení1 = Schleeger
| jméno1 = M.  
| příjmení2 = van den Akker
| jméno2 = C. C.  
| příjmení3 = Deckert-Gauding
| jméno3 = T.  
| kolektiv = ano
| článek = Amyloids: From molecular structure to mechanical properties  
| časopis = Polymer  
| rok = 2013  
| svazek = 54  
| číslo = 10
| strany = 2473-2488  
| issn = 0032-3861
| url = http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0032386113001638
}}


=== Související články ===
=== Related articles ===
* [[Alzheimerova choroba]]
*[[Alzheimer's disease]]
* [[Amyloidóza ledvin]]
* [[renal amyloidosis]]
* [[Bence-Jonesova bílkovina]]
* [[Bence-Jones protein]]
* [[Parkinsonova choroba]]
* [[Parkinsonova choroba|Parkinson's disease]]
   
   
=== Externí odkazy ===
=== Extern links ===
* {{Citace
| typ = web
| příjmení1 = Holmes, Jr.
| jméno1 = R. O. 
| název = Medscape
| podnázev = Amyloidosis
| rok = 2014 
| citováno = 5/2014
| url = https://emedicine.medscape.com/article/335414-overview}}
* {{Citace
| typ = web
| příjmení1 = Nyirady 
| jméno1 = J. 
| název = Medscape
| podnázev = Primary Systemic Amyloidosis
| rok = 2014
| citováno = 5/2014
| url = https://emedicine.medscape.com/article/1093258-overview}}
* {{Citace
| typ = web
| příjmení1 = Dhawan 
| jméno1 = R. 
| název = Medscape
| podnázev = AA (Inflammatory) Amyloidosis
| rok = 2013 
| citováno = 5/2014
| url = https://emedicine.medscape.com/article/335559-overview}}
* [http://www.fapwtr.org/ Familial Amyloidotic Polyneuropathy World Transplant Registry and Domino Liver Transplant Registry]


[[Kategorie:Patologie]]
* HOLMES, JR., R. O.. ''Medscape : Amyloidosis'' [online]. ©2014. [cit. 5/2014]. <<nowiki>https://emedicine.medscape.com/article/335414-overview</nowiki>>.
[[Kategorie:Imunologie]]
* NYIRADY, J.. ''Medscape : Primary Systemic Amyloidosis'' [online]. ©2014. [cit. 5/2014]. <<nowiki>https://emedicine.medscape.com/article/1093258-overview</nowiki>>.
* DHAWAN, R.. ''Medscape : AA (Inflammatory) Amyloidosis'' [online]. ©2013. [cit. 5/2014]. <<nowiki>https://emedicine.medscape.com/article/335559-overview</nowiki>>.
* Familial Amyloidotic Polyneuropathy World Transplant Registry and Domino Liver Transplant Registry

Revision as of 20:51, 8 April 2022

Amyloidosis (amyloid dystrophy) is a designation for the main symptom of a group of diseases caused by amyloid deposition in many organs. Amyloid is an insoluble degradation product of some proteins, its name is derived from the fact that it behaves similarly to starch when stained with Lugol's solution. Amyloid deposits can impair organ function to such an extent that renal failure, malabsorption syndrome or dementia are clinically manifested. The immediate cause of deposition may be pathological conditions, usually chronic inflammatory disease, but there are also inherited forms of the disease in which some mutant proteins show a higher susceptibility to amyloid deposition. The molecular basis of the properties of amyloid is the precipitation of fragments rich in the secondary structure of β sheet and their folding into characteristic unbranched fibrils.

History

Amyloidoma

The oldest described case of probable secondary amyloidosis is from 1639, when Nicolaus Fontanus described a "large spleen filled with stones" during the autopsy of a young man with ascites, jaundice and epistaxis. It was probably a sago spleen. In the book Historiarum Anatomicarum Rariorum (1654), Thomas Bartholin described the autopsy findings of a woman whose spleen was so stiff that it was difficult to cut with a knife. Here, too, it could have been a saga spleen. Primary amyloidosis was first described probably by Samuel Wilks in 1856 as an autopsy finding in a 52-year-old man with "speckled" organ changes. Wilks was convinced of the proteinaceous origin of amyloid. In 1967, Hermann Weber described the first case of myeloma-associated amyloidosis.

The term amyloid was first used in 1838 by the German botanist Matthias Schleiden to describe the normal component of plant tissue. German pathologist Rudolf Virchow used the term amyloid in 1854 to find that corpora amylacea stained with iodine similar to starch. Virchow assumed that these were indeed starch or glycogen deposits. He strongly disagreed with the findings of Carl Friedrich and August Kekul, who in 1859 found a high nitrogen content in spleen amyloid, and thus that it was more of a proteinaceous nature.

Independently, in 1875, Anderé-Victor Cornil (Paris), Richard Heschl (Vienna) and Rudolf Jürgens (Berlin) described the use of aniline dyes to stain amyloid. In 1878, Paul Ehrlich used the term metachromasia introduced by William Ackroyd to describe the behavior of amyloid in aniline dyeing, especially methyl violet. It was methyl violet that replaced iodine reactions on microscopic detection of amyloid. In 1922, Hermann Bennhold described the coloring of Congo red amyloid. It is not without interest that the very term Congo red (Congo red) has nothing to do with Congo, at the time of the synthesis of the new aniline dye, diplomatic conferences of colonial powers were held in Berlin concerning the Congo region in particular, and Congo became so fashionable the color originally used for dyeing textiles is also marked. Bennhold administered Congo red to patients intravenously as a diagnostic test because healthy tissues stained natively, but the staining washed away relatively quickly, so a biopsy performed at an appropriate distance made it possible to detect amyloid as a stained substance in a frozen section preparation. He later found that if the tissue was exposed to a solution of lithium carbonate in 80% alcohol after staining Congo red, only amyloid stained, and the color was washed from the healthy tissue. Finally, the characteristic birefringence was described by the Belgians Divry and Florkin in 1927.

In 1959, Cohen and Calkins described amyloid in an electron microscope as a fibrous non-branching structure. The same pattern has been reported for amyloid from different sites in both primary and secondary amyloidosis. Pras et al. described in 1968 a method of extracting amyloid from tissues. In 1968, Eanes and Glenner studied the X-ray diffraction pattern of amyloid, which led to a high proportion of amyloid β structures. In 1971, Glenner et al., Reported that primary amyloidosis amyloid contained amino acid sequences corresponding to immunoglobulin light chains. In the same year, Benditt et al. secondary amyloidosis amyloid sequence. Costa et al. in 1978 and Skinner and Cohen in 1981 described prealbumin (transthyretin) as another possible protein base for amyloid in familial amyloid polyneuropathy. Gradually, other proteins capable of participating in amyloid formation were discovered.

Morfology

Macroscopically, amyloid is usually yellowish-gray-white, semi-translucent, the consistency is usually brittle to brittle, but it can also be relatively flexible. Amyloid-infiltrated organs tend to be stiffer, sometimes more flexible, and are then dullly shiny on the incision in a way that reminded old pathologists of bacon. In conventional hematoxylin and eosin staining, amyloid is amorphous and turns pinkish red. When viewed with an electron microscope, amyloid has a fibrillar structure, consisting of unbranched fibrils usually 8–10 nm in diameter (according to some sources 6–12 nm), which form a relatively dense felt-like structure.

Detection of amyloid

  • macroreaction - detection of amyloid in a macroscopic tissue sample
    • Virchow I – Lugol's solution stains the tissue mahogany brown
    • Virchow II – after transfer from Lugol's solution to sulfuric acid, it turns blue-green
  • microscopic detection
  • Reaction with Congo Red (Benhold's) - orange-red color. It is interesting that the color itself does not matter, because it depends, among other things, on the thickness of the preparation, the presence of birefringence and dichroism is significant.
  • Reaction with crystal violet (Cornilov-Weigert r.) - red-violet metachromatic staining
  • Reaction with thioflavin S or T - yellow-green fluorescence, sensitive but less specific method.
  • immunochemical detection of building protein - The use of paraffin blocks is less suitable because fixation reduces sensitivity, so it is more appropriate to use frozen preparations (cryostatic sections). The method is suitable for the diagnosis of amyloidosis based on SAA and β2 microglobulin, in the case of amyloid based on λ chains of immunoglobulins it is less sensitive.

Disability of individual organs

In the adrenal gland, amyloid is deposited between the sinusoidal capillaries and the beams of the spongiocytes, mostly in the zona fasciculata, leading to cell atrophy. In the spleen, amyloid can be bound mainly to the follicles, then it forms an image of the sago spleen, it can also be bound to the red pulp, an image of the ham spleen. In the kidneys, amyloid is first deposited in the glomerular loops, and as the disease continues, it is also deposited in the interstitium. Clinically, kidney disease leads to renal failure. In the liver, amyloid is deposited in Disse's spaces. In the gut, amyloid is deposited in the basement membrane of the intestinal epithelium. Bowel dysfunction can lead to malabsorption syndrome.

Pathogenesis

Amyloid is formed by fibrils formed mainly by the starting protein. Dozens of proteins that may give rise to amyloid have been described. The formation of fibrils from a protein is a spontaneous process controlled by the physicochemical properties of the precursor protein. The formation of fibrils is similar to crystallization, fibrils are best formed on the basis of existing nuclei, ie clusters of pathological precursor proteins. The dynamics of the amyloid formation process is influenced by the concentration of nuclei, on which amyloid fibrils can form more rapidly. In terms of process dynamics, three phases of amyloid formation can be distinguished:

  1. nucleation (lag phase) - slow oligomerization of proteins, resp. protein fragments, with a pathological conformation
  2. elongation - a sufficient concentration of condensation nuclei leads to the fact that proteins with a normal conformation can sometimes be incorporated into the emerging amyloid fibrils, fibrils grow rapidly
  3. steady-state - there is no further growth of fibrils in the steady state.

Although at least 27 different precursor proteins have been described in human pathology, the appearance and formation of fibrils are relatively uniform. Fibrils form protofilaments with a diameter of 25 nm from protein residues rich in β-sheet structure. Protofibrils have a diameter of 25 nm and can twist around or adhere to each other laterally. In principle, five possible mechanisms can be identified that can lead to amyloid formation:

  1. Propagation of conformational changes - A pathologically conformed protein induces a conformational change even in a normally conformed protein. This mechanism is mainly used in prion diseases.
  2. Failure of the proteolytic process - The proteolytic process of a malformed protein may proceed abnormally, leaving a poorly degradable protein residue. This mechanism is used, for example, in the pathogenesis of Alzheimer's disease.
  3. Precursor protein gene mutation - In some cases, the pathological conformation is due to a germline mutation in the gene. This is a case of hereditary amyloidoses.
  4. Overproduction - Excessive production of physiological protein may in itself increase the risk of condensation nuclei of amyloid fibrils. It is involved in the pathogenesis of localized amyloidoses in particular.
  5. Assembled protein quality control disorder

Amyloid fibrils

The process of amyloid fibril formation is still poorly studied because detailed analysis of the structure of amyloid is very difficult. It has been shown that a number of proteins, under specific in vitro conditions, can assume a non-physiological misfolding that leads to aggregation; however, only a few proteins assume such a conformation even under in vivo conditions.

Proteins that can give rise to amyloid are a heterogeneous group of proteins of various functions and structures. A common feature of these proteins is the high proportion of β-leaf, α-helix and β-helix secondary structures, although only β structures are detectable in amyloid. During the formation of amyloid, the original protein fragments, physiologically, complete degradation is common at this stage.

Protofilament of Beta Amyloid

Analysis of the X-ray diffraction pattern of amyloid led to the finding in the late 1960s that amyloid is rich in β structures, a similar pattern was obtained from amyloid formed from various precursor proteins. From a biochemical point of view, amyloid is a non-covalently bound polymer whose monomeric units are β-sheet rich peptides. The result of protein misfolding is a high proportion of β-sheet in their secondary structure. Under certain circumstances, β-sheets can interact with a relatively strong bond, not only within a single molecule, but also between molecules. The bond between the individual molecules gives rise to the so-called cross-β structure. It is important for other properties of amyloid that the resulting structures are relatively hydrophobic. This is probably responsible for the high stability of amyloid in vivo, most likely including the fact that amyloid practically does not stimulate the inflammatory response. The interaction between several β-sheets leads to the formation of protofibrils, along the long axis of which the β-sheets of the individual peptides are oriented longitudinally. The protofibrils are again side-by-side, but as a result they are folded so that they are rotated at the same time. In the amyloid fibril, the protofibrils are then placed perpendicular to the long axis of the fibril, but are not in a row. Interestingly, amyloid fibrils are not uniform. This is probably due to the fact that several conformations and several protofibril assemblies are energetically possible.

It is not without interest that the molecular and microscopic structure of amyloid gives amyloid as a material high strength, high modulus of elasticity and resistance to chemical degradation. Therefore, attempts are being made to synthesize material with an amyloid-derived structure for use in, for example, molecular electronics or tissue engineering.

Coprecipitated components

Amyloid deposits are not only amyloid fibrils, they also contain a number of other more or less tightly bound substances, so-called coprecipitated components:

  • Serum amyloid protein (SAP) - a bulky complex that is a common part of the extracellular matrix. SAP appears to be involved in amyloid resistance to proteolysis. SAP binds to growing and definitive amyloid fibrils, so radiolabeled SAP can be used for diagnosis.
  • Glycosaminoglycans in all types have been shown especially heparan sulfate
  • Apoproteins - apparently play an important role in pathogenesis, because, for example, Apo E4 is a significant risk factor for the development of Alzheimer's disease.

Cellular and tissue toxicity

From the point of view of tissue biology, amyloid is not just a passive substance. Although it does not cause a cleaning reaction, it is toxic to adjacent cells. It was originally thought that amyloid was primarily the physical barrier that significantly affected the exchange of substances necessary for cell metabolism. This effect could be potentiated by the macrophages present. More recently, however, it has been shown that the soluble amyloid precursor components are at least as toxic, i.e. that the toxic effects of amyloid are much more complex. For example, soluble amyloid fragments of light chain origin added in the experiment induce cardiomyocyte apoptosis in tissue culture.

Classification of amyloidosis

The classification of amyloidosis may seem confusing because it has evolved from a descriptive clinical and pathological point of view to a molecular basis, both of which have their advantages.

Classification according to clinical and pathological picture

It is a classic classification, which is based primarily on the clinical picture. Each group shares common characteristics, but is not homogeneous.

  1. secondary amyloidosis
  2. primary amyloidosis
  3. localized amyloidosis

Secondary amyloidosis

Secondary amyloidosis occurs on the basis of a well-defined primary disease, which usually has the character of chronic inflammation. It usually occurs in chronic osteomyelitis, chronic abscess, rheumatoid arthritis, cancer or tuberculosis or syphilis. Amyloid deposition is not affected by the location of the primary disease, the following organs are most often affected (sorted by frequency of involvement):

Primary amyloidosis

The defining feature of primary amyloidosis is the lack of an underlying disease that would explain amyloid formation. The location of the disability also differs, the myocardium and tongue are most often affected, the lungs and skin are less common, and other organs may also be affected. The amyloid may not stain completely, then the finding is referred to as achromatic amyloidosis, atypical amyloidosis or paraamyloidosis. Clinically primary amyloidosis usually progresses rapidly. There are also hereditary forms.

Plasmocytoma amyloid differs from the spectrum of affected organs, which is more similar to primary amyloidosis. It was classically classified as a secondary amyloidosis precisely because it is (pathologically) clearly evoking the disease.

Localized amyloidosis

  • Tumor amyloid is not a cancer, although it may be associated with plasmacytoma. This is a significant local accumulation of amyloid, which presents itself as a tumor resembling a nodule. It most often occurs in the conjunctiva, skin, tongue and bladder, less common in the airways, for example.
  • Amyloid in the tumor stroma occurs most often in tumors that produce certain hormones, such as nesidioma.
  • The above groups can be considered "classical" (Bednář, 1981). Amyloidosis-like changes, even at the molecular level, occur in a number of neurodegenerative diseases, for example (Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Lewy body dementia or prion diseases).

Molecular classification

Molecular classification is based on the determination of an amyloid-forming protein. It is usually an acquired disease, but there are also hereditary forms. The following table summarizes the most common types:

disease precursor protein specification
AL amyloidosis immunoglobulin light chain acquired mutation and overproduction
AH amyloidosis immunoglobulin heavy chain overproduction in myeloma
Senile systemic amyloidosis transthyretin accumulation of a common type of transthyretin
Familial amyloid polyneuropathy transthyretin congenital disorder
AA amyloidosis (secondary and.) SAA protein SAA overproduction in inflammatory disease
Aβ2M amyloidosis (a. Dialyzed) β2-microglobulin chronic hemodialysis
Lysozyme amyloidosis (ALyz) lysozyme congenital disorder
Apo AI amyloidosis (AApoI) apolipoprotein AI congenital disorder
Apo AII amyloidosis (AApoII) apolipoprotein AII congenital disorder
Apo AIV amyloidosis (AApoIV) apolipoprotein AIV congenital disorder
Fibrinogen amyloidosis (AFib) α chain of fibrinogen congenital disorder
Finnish hereditary amyloidosis (AGel) gelsoline congenital disorder
Icelandic type amyloid angiopathy (ACys) Cystatin C congenital disorder
Familial British Dementia (BriPP and.) BRI2 gene product congenital disorder, stop codon
Acquired renal amyloidosis (ALECT2) leukocyte chemotactic factor 2 acquired disorder
Aortic media amyloidosis (AMed) lacadherine
Atrial amyloidosis (AANF) atrial natriuretic factor sometimes in patients with fibrillation
Amyloidosis associated with medullary carcinoma of thyroid gland calcitonin limited to the tumor
spongiform encephalopathy (AScr) prion acquired change, limited to the brain
Langerhans islet amyloidosis Langerhans islet amyloid polypeptide localization on the islets of Langerhans, sometimes in type 2 DM or in the nesidioma
Lactoferrin-based amyloidosis (ALac) lactoferrin familial corneal involvement
Alzheimer's disease amyloid β precursor protein acquired disorder
Hereditary cerebral angiopathy (Aβ) amyloid β precursor protein congenital disorder

Individual forms

AL amyloidosis

Amyloid is made up of fragments of light chain immunoglobulins. It practically corresponds to primary amyloidosis in the pathological classification, therefore the names AL amyloidosis and primary amyloidosis are usually used as synonyms.

It is the most common form of systemic amyloidosis, the incidence in Western countries is about 1 / 100,000 cases per year. It usually occurs in patients over 45 years of age, with a maximum incidence around age 67. According to published results, the median survival is between 10 and 42 months.

The actual cause is the monoclonal proliferation of plasma cells with overproduction of light chains. Current therapy is primarily aimed at suppressing monoclonal proliferation, but this therapy is not curative in the sense that suppression of light chain overproduction usually does not lead to regression of the disease. Amyloid deposits can occur virtually anywhere in the body, but most commonly occur in the following locations:

A special - but not completely unusual - form of amyloid deposition is amyloidoma, a tumorous accumulation of amyloid anywhere in the body, including the brain. If the heart is affected, the prognosis of patients is significantly worse.

The clonal expansion of plasma cells described above is usually not accompanied by clinically manifest multiple myeloma, usually less than 10% of myeloma cells in the bone marrow. The reason for the overproduction of light chains is that light and heavy chains are also produced independently in non-tumor cells, but in a balanced ratio. In tumor cells, this ratio can be disrupted, usually in favor of light chains, which can be synthesized three to four times as much as heavy chains. This results in free light chains in an amount sufficient to form and grow amyloid deposits. The mere presence of light chains in serum and possibly also in urine is demonstrable in a relatively large number of people over the age of 50, so it is not sufficient for the development of clinically manifest amyloidosis. The actual amyloidogenesis is conditioned by the interaction of biophysical properties of a particular precursor protein and the microenvironment in the target tissue. Due to their sequence, light chains are a relatively heterogeneous group of proteins; some variable domains have been shown to produce amyloid significantly more frequently.

When primary amyloidosis develops, the blood vessels are affected first. In practically all patients with primary amyloidosis, an endothelial microcirculatory disorder can be demonstrated, which leads, for example, to demonstrable ischemic changes in the myocardium. The mechanisms by which microcirculation is disrupted are unknown; however, it is clear that this is not only a passive barrier to the diffusion of important substances, but that amyloid also affects the reactivity of blood vessels.

Suspected primary amyloidosis should be triggered by the finding of otherwise unexplained nephropathy, heart failure, peripheral or autonomic neuropathy, hepatomegaly, splenomegaly, or involvement of multiple organ systems. About 50% of cases are manifested by kidney disease with proteinuria and nephrotic syndrome. Patients may develop acquired factor X deficiency, which can complicate biopsy, among other things. Congestive heart failure due to heart disease occurs in about 15-30% of patients. Postural hypotension can be a direct result of heart failure, but can also be caused by amyloid neuropathy or changes caused by nephrotic syndrome. Liver involvement is almost the rule, but the clinical manifestation is usually less pronounced and does not dominate the clinical picture.

The prognosis of untreated primary amyloidosis is very poor; median survival is between 6 and 15 months, 10-year survival is less than 5%. The current therapy is aimed at stopping the production of free light chains. Organ suppression does not continue to suppress clonal expansion by chemotherapy, and several cases of remission of amyloid deposits have been reported. Significant improvement in survival is associated with early intervention. Chemotherapy is chosen according to experience with multiple myeloma therapy. Experience with autologous stem cell transplantation is contradictory because the procedure itself is burdened by high mortality.

An integral part of therapy is symptomatic treatment of complications. Therapy for heart failure and nephrotic diuretic syndrome is vital. The involvement of the autonomic nervous system is difficult to deal with, sometimes it can respond well to fludrocortisone and midodrine. Patients are more susceptible to infectious diseases, so vaccination against seasonal flu is appropriate and indications for antibiotics should be much looser. Failing organ transplantation remains a controversial issue.

Secondary amyloidosis

Secondary amyloidosis, usually referred to as AA amyloidosis, is a relatively rare complication of virtually any chronic inflammatory disease, chronic infection, or cancer. The causative factor is the long-term elevation of acute phase proteins, specifically SAA protein.

In the past, tuberculosis was the most common cause of chronic inflammation, today secondary amyloidosis most often occurs as a complication of rheumatic diseases, especially rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis and juvenile idiopathic arthritis. Secondary amyloidosis accompanying rheumatic diseases accounts for about 50-70% of all cases. On the other hand, the frequency of involvement in rheumatological patients is lower, eg according to the autopsy findings in patients treated with rheumatoid arthritis, less than 6% of patients developed secondary amyloidosis. However, secondary amyloidosis is a serious complication, with an estimated 3% of patients with rheumatoid arthritis dying from complications of secondary amyloidosis. Compared with studies performed in the past, there is a declining trend in the incidence of secondary amyloidosis in rheumatology patients. In developing countries, the spectrum of causes is different, chronic infections are more pronounced.

List of conditions associated with secondary amyloidosis:

At the time of diagnosis, secondary amyloidosis usually (up to 95% of cases) manifests as proteinuria or renal failure with varying rates of progression, reaching approximately Stage Renal Disease (ESRD) in approximately 10% of patients. Liver and spleen involvement can be demonstrated, for example, by radiolabeled SAP, but it rarely manifests clinically. Clinical involvement of the spleen can be clinically manifested by more frequent infections; Amyloid can infiltrate the submucosa of the gastrointestinal tract, and any involvement is clinically manifested by malabsorption syndrome, pseudoobstruction, vomiting or diarrhea. Gastrointestinal vascular infiltration increases the risk of gastrointestinal bleeding and wall perforation. Any infiltration of the thyroid gland manifests itself clinically as goiter. Only rarely is the myocardium affected and cardiomyopathy develops; it is prognostically a bad condition. Amyloid neuropathy from peripheral nerve infiltration is also a rare complication.

The prognosis of patients with secondary amyloidosis is improving. E.g. in 1991, the median survival of patients was 24 months, with studies published at the end of the first decade of the 21st century already pushing the median survival to around 10 years. Prognostic unfavorable factors are older patient age, lower serum albumin levels and ESRD at the time of diagnosis.

The level of SAA as an indicator of ongoing inflammation is a very good prognostic factor with a direct link to the biology of the disease. When SAA levels are reduced by treatment of the underlying disease below 5 mg / l, regression of all organs except the kidneys is relatively common. Renal impairment is usually irreversible and therefore preservation of function and non-deterioration can be expected at most.

Amyloidosis of chronically dialysis patients

Chronically dialysis amyloidosis (β2M amyloidosis) is a serious complication of chronic hemodialysis. Fibrils are formed from β2 microglobulin, part of HLA. β2 microglobulin may accumulate because its degradation occurs in a relatively unusual manner. The protein normally crosses the glomerular membrane into the primary urine and is resorbed and degraded in the proximal renal tubules. If ESRD (End Stage Renal Disease) develops, the protein accumulates and the level from physiological values of 1-2 mg / l may rise to 50-70 mg / l.

The development of the disease is gradual, usually occurring 10 years after the start of dialysis. β2M amyloid is deposited mainly in the musculoskeletal system, usually manifesting as carpal tunnel syndrome, arthralgia, spondylarthropathy, subchondral bone cysts and pathological fractures.

Senile systemic amyloidosis

Senile systemic amyloidosis (ATTRWT amyloidosis) is a disease of the elderly, more common in men. The precursor protein of amyloid fibrils is normal transthyretin. This is probably a relatively common condition, amyloid is evident in roughly 25% of autopsies over the age of 80.

Deposits usually occur in the heart, usually asymptomatic deposits. When senile amyloidosis reaches the clinical stage, it manifests as restrictive cardiomyopathy and congestive heart failure. Clinically silent deposits can be detected in a number of other organs, especially in the lungs, intestine, bladder and small artery wall.

Familial amyloid polyneuropathy

Familial amyloid neuropathy (hereditary transthyretin amyloidosis, ATTR amyloidosis, FAP) is the most common hereditary amyloidosis. The basic clinical manifestation is progressive peripheral and autonomic neuropathy. Approximately 100 point mutations in the transthyretin (prealbumin) gene, which are responsible for the development of FAP, have been described. The clinical manifestation usually occurs in the third decade, but the age of onset and the extent of other manifestations depend on the specific mutation. Overall, progressive disease is fatal, with life expectancy no longer than 10 years from the onset of symptoms. Earlier onset of symptoms is usually associated with a worse prognosis. In addition to nervous tissue, the heart is often affected.

  • The Portuguese form (ATTRV30M, amyloidosis of the Portuguese type) is the most common, it is caused by the replacement of valine at position 30 with methionine (V30M). The disease most often manifests itself between the ages of 30 and 40, and differs from other forms in that the heart disease is exceptional. Most patients are in Portugal, but the same mutation has been demonstrated in Sweden.
  • The T60A is the most common in Ireland and the United Kingdom. It usually manifests around the age of 50 with disorders of the autonomic nervous system. Myocardial involvement at the time of diagnosis does not dominate the clinical picture, but is demonstrable in almost all cases.
  • The V122I variant occurs in about 3-4% of blacks, which manifests clinically over the age of 60 as having a myocardial infarction. Neuropathy is usually not part of the clinical picture.

Orthotopic liver transplantation plays a key role in therapy, as most mutant transthyretin is produced in the liver. The timing of the transplant itself is still a matter of debate.

The research focuses on other therapeutic strategies, especially the stabilization of soluble transthyretin in the blood and the attenuation of transthyretin expression.

Hereditary gelsolin amyloidosis

Hereditary gelsolin amyloidosis (Finnish-type amyloidosis) is caused by a mutation in the gelsolin gene. Most of the cases described are from Finland. Two mutations have been described: G645A and G645T. It is usually presented as lattice corneal dystrophy in middle age, gradually developing a slowly progressing but severely damaging cranial nerve neuropathy. The disease practically does not shorten life expectancy. Amyloid deposits in the kidneys are usually detectable at the time of diagnosis, but usually do not lead to clinical manifestations. Rarely, sick homozygotes also occur, in which, on the contrary, renal function deteriorates very rapidly.

Diagnosis of systemic amyloidosis

The diagnosis is complicated by a clinically highly heterogeneous picture of the disease, so the diagnosis is usually made relatively late, and it is not uncommon for amyloidosis to be an unexpected finding on histopathological examination.

Histopathological diagnostics

Congo red staining and birefringence detection are the gold standards for histopathological diagnostics, and immunohistochemical examination plays a role in determining the type of fibrils. However, immunochemical examination is relatively insensitive and specific, because amyloid fibrils can relatively often lose antigenic specificity and, conversely, relatively non-specific staining can occur, especially in the case of primary amyloidosis. Mass spectroscopy of samples obtained by laser microdissection could probably be an effective method for typing amyloids.

Bone marrow examination may be appropriate to rule out multiple myeloma as a cause of AL amyloidosis.

Imaging techniques

A specific technique for detecting amyloid deposits in a patient's body is scintigraphic examination using a radiolabeled SAP protein, usually 123I-SAP. SAP binds reversibly to all known types of amyloid, equilibrium is reached very quickly. The method is not suitable for the examination of small or mobile structures, so it is not suitable for the assessment of heart and nerve damage.

Echocardiography is appropriate to assess the severity of heart disease. Cardiac amyloidosis is characterized by thickening of the ventricular wall, valve thickening and diastolic restriction. Cardiac involvement is likely if the mean left ventricular wall thickness is greater than 12 mm in the absence of factors that could cause hypertrophy, i.e., in the absence of hypertension in particular.

Magnetic resonance imaging of the heart can reveal a relatively characteristic late gadolinium amplification subendocardially or diffusely.

X-ray examination of the skeleton is a suitable supplement to rule out multiple myeloma.

Laboratory examination

Biochemical indicators serve primarily as a marker of the severity of the involvement of individual organs.

In the case of primary amyloidoses, monoclonal production of the pathological protein can be demonstrated in serum and usually in urine. Quantitative highly sensitive light chain level analysis is one of the most sensitive indicators of response to chemotherapy in AL amyloidosis.

Genetic testing

It is estimated that 5–10% of all systemic amyloidoses occur on an inherited basis, so it is appropriate to supplement genetic testing.

Histological specimens

  • Soubor:Cerebral amyloid angiopathy - very high mag.jpg
  • Soubor:amyloidosis kidney amyloidoza ledviny HE 20x.jpg
  • Soubor:amyloidosis kidney amyloidoza ledviny HE 20x.jpg
  • Soubor:amyloidosis kidney amyloidoza ledviny HE 4x.jpg
  • Soubor:amyloidosis liver amyloidoza jater HE 20x.jpg
  • Soubor:amyloidosis liver amyloidoza jater HE 4x.jpg
  • Soubor:amyloidosis liver amyloidoza jater kongo 20x.jpg
  • Soubor:amyloidosis liver amyloidoza jater kongo 4x.jpg

Links

Literature

  • ELLEDER, M.. Vybrané kapitoly z patologie buňky II. 1. vydání. Praha : Karolinum, 2009. ISBN 80-7184-748-8.
  • KYLE, R.A.. Amyloidosis: a convoluted story. Br J Haematol. [online]. 2001, vol. 114, no. 3, s. 529-38, dostupné také z <http://www.bloodmed.com/home/hannpdf/bjh2999.pdf>. ISSN 0007-1048. 
  • SIPE, J.D. a A.S. COHEN. Review: history of the amyloid fibril. J Struct Biol. [online]. 2000, vol. 130, no. 2-3, s. 88-98, dostupné také z <https://www.researchgate.net/publication/12380967_Review_History_of_the_Amyloid_Fibril>. ISSN 1047-8477. 
  • BLANCAS-MEJÍA, L. M. a M. RAMIREZ-ALVARADO. Systemic amyloidoses. Annu Rev Biochem.. 2013, vol. 82, s. 745-74, ISSN 1545-4509. 
  • PERFETTO, F., A. MOGGI-PIGNONE a R. LIVI, et al. Systemic amyloidosis: a challenge for the rheumatologist. Nat Rev Rheumatol.. 2010, vol. 6, no. 7, s. 417-29, ISSN 1759-4804. 
  • PINNEY, J. H. a P. N. HAWKINS. Amyloidosis. Ann Clin Biochem.. 2012, vol. 49, no. Pt 3, s. 229-41, ISSN 1758-1001. 
  • PINNEY, J. H. a H. J. LACHMANN. Systemic AA amyloidosis. Subcell Biochem.. 2012, vol. 65, s. 541-64, ISSN 0306-0225. 
  • SCHLEEGER, M., C. C. VAN DEN AKKER a T. DECKERT-GAUDING, et al. Amyloids: From molecular structure to mechanical properties. Polymer [online]. 2013, vol. 54, no. 10, s. 2473-2488, dostupné také z <http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0032386113001638>. ISSN 0032-3861. 

Related articles

Extern links

  • HOLMES, JR., R. O.. Medscape : Amyloidosis [online]. ©2014. [cit. 5/2014]. <https://emedicine.medscape.com/article/335414-overview>.
  • NYIRADY, J.. Medscape : Primary Systemic Amyloidosis [online]. ©2014. [cit. 5/2014]. <https://emedicine.medscape.com/article/1093258-overview>.
  • DHAWAN, R.. Medscape : AA (Inflammatory) Amyloidosis [online]. ©2013. [cit. 5/2014]. <https://emedicine.medscape.com/article/335559-overview>.
  • Familial Amyloidotic Polyneuropathy World Transplant Registry and Domino Liver Transplant Registry
Retrieved from "https://www.wikilectures.eu/index.php?title=Amyloidosis/PGS&oldid=49271"