Immune system development

Imunitní systém je souhrn mechanismů udržujících integritu organismu. Jedná se o komplexní systém buněk a molekul, které mají schopnost rozpoznávat a likvidovat cizí i vlastní potenciálně škodlivé struktury. Imunokompetentní buňky vznikají ze společné kmenové buňky v kostní dřeni a poté zrají a diferencují se v centrálních (primárních) lymfatických orgánech (kostní dřeň, thymus,..). Imunitní reakce probíhají v periferních (sekundárních) lymfatických orgánech, což jsou buď anatomicky definované struktury (lymfatické uzliny, slezina), nebo funkční celky (slizniční a kožní imunitní systém, imunitní systém jednotlivých orgánů). Poruchy struktury či funkce imunitního systému mohou způsobit zvýšenou náchylnost k infekcím, rozvoj autoimunitních onemocnění, alergií nebo nádorů.

Structure of the immune system

Přirozená imunita (též antigenně nespecifická, vrozená, neadaptivní)	buněčná	fagocyty
		makrofágy
		NK-buňky
	humorální	komplement
		interferony (IFN)
Specifická imunita (též získaná, adaptivní)	buněčná	T-lymfocyty
	humorální	B-lymfocyty → protilátky (Ig)

• profesionální fagocyty: polymorfonukleární leukocyty (neutrofily) a monocyty-makrofágy;
• makrofágy – vznikají z monocytů vcestováním do tkání, v různých tkáních mají různé formy a různé názvy (lymfatické uzliny: histiocyty, kůže a a sliznice: Langerhansovy buňky, CNS: mikroglie, játra: Kupfferovy buňky, ledviny: intraglomerulární mesangiální buňky, kosti: osteoklasty,…);
• NK-buňky (natural killers) – cytotoxické lymfocyty, které jsou schopné rychle zabíjet buňky infikované virem a některé nádorové buňky.

Immune system organs

Organs of the immune system

• thymus (brzlík), kostní dřeň, lymfatické uzliny, slezina, nosní a krční mandle, Peyerské plaky ve střevě, apendix

Cells of the immune system

Cells of the immune system

• lymfoidní řada: T-lymfocyty (zprostředkovávají specifickou imunitní reakci), B-lymfocyty (zajišťují specifickou protilátkovou imunitu), NK buňky (cytotoxické buňky nespecifické imunity)
• myeloidní řada: monocyty – makrofágy (fagocytující buňky prezentující antigen), dendritické buňky, neutrofily (fagocytující buňky časné zánětlivé reakce), bazofily (buňky periferní krve účastnící se zánětlivé reakce), eozinofily (buňky účastnící se hypersenzitivní reakce a antiparazitární obrany), žírné buňky (buňky hypersenzitivní reakce I. typu)

Development of the immune system

náhled|vpravo|Hematopoéza náhled|300px|Produkce buněk imunitního systému v prenatálním a postnatálním období Vývoj imunitního systému začíná již před narozením a pokračuje celý život. Buňky imunitního systému se vyvíjí z hematopoetických kmenových buněk, které jsou schopny neomezeného mitotického dělení.

Ve 3. týdnu gestace vzniká ve žloutkovém vaku pluripotentní hematopoetická kmenová buňka, která v 5. týdnu gestace putuje do fetálních jater (1. hematopoetický orgán embrya) a přechodně také do sleziny. Z jater se v 8.–11. týdnu gestace rozsévají kmenové buňky embryonální cirkulací do kostní dřeně, thymu, sleziny a lymfatických uzlin. Po porodu je jediným hematopoetickým orgánem kostní dřeň.

Novorozenec má funkční imunitní systém (je schopen humorální i buněčné imunitní odpovědi) a první měsíce života je navíc chráněn transplacentárně přenesenými protilátkami IgG od matky. K jejich přenosu dochází od 22. gestačního týdne díky specifickým Fc-receptorům v placentě. Kojený novorozenec je dále chráněn matčinými IgA získanými mateřským mlékem, nicméně tyto IgA chrání před patogeny v oblasti trávicího traktu a nevstupují do krevního oběhu novorozence.

Nejnižší hladina imunoglobulinů v séru kojence je kolem 4. až 6. měsíce věku, protože v tomto období již došlo k rozpadu pasivně získaných maternálních IgG a endogenní syntéza imunoglobulinů zatím není dostatečná. Právě v tomto období dochází ke klinické manifestaci humorálních imunodeficitů.

T-cell development

Thymus je osídlen prekurzory T-buněk z fetálních jater („pro-T buňkami“). Dochází k vývoji TCR (T-cell receptors) a díky náhodné rekombinaci genů k enormní rozmanitosti TCR. Po expresi TCR následuje selekce:

• Pozitivní selekce – interakce nezralých tymocytů s nízkou expresí TCR s hlavním histokompatibilním komplexem (MHC, genetický systém zodpovědný za rozeznávání vlastního od cizorodého – především komplex HLA, Human Leucocyte Antigen) na epitelu (CD4 – HLA II, CD8 – HLA I) → selekce buněk schopných interakce s cizorodým antigenem (Ag) prezentovaným vlastním MHC.
• Negativní selekce – tymocyty s vysokou expresí TCR reagujícího s vlastními peptidy prezentovanými s HLA I nebo II na thymových makrofázích → indukce apoptózy → delece autoreaktivních klonů.

T-buňky poté migrují do sekundárních lymfatických orgánů.

B-cell development

Vývoj B-lymfocytů probíhá v několika fázích:

1. fáze bez přítomnosti Ag (antigen-independentní vývoj):
   • V kostní dřeni se vyvýjí z progenitorových buněk: HLA-DR+, CD45+, CD34+, CD19+.
   • Vyžaduje kontakt se stromálními buňkami kostní dřeně (VCAM-1 + časný lymfocyt VLA-4), cytokin SCF (Stem Cell Factor) a IL-7.
   • Naivní (virgin) zralé B-lymfocyty mají na povrchu IgM, IgD.
   • V kostní dřeni probíhá negativní selekce autoreaktivních klonů B-lymfocytů (těch, které silně reagují s vlastními Ag) – indukce apoptózy, indukce přeskupování genových segmentů pro BCR, zablokování a anergie.
2. fáze s Ag stimulací (antigen-dependentní vývoj):
   • V sekundárních lymfoidních orgánech (uzlina, slezina, sliznice) přichází B-lymfocyty do kontaktu s T-lymfocyty a antigen prezentujícími buňkami.
   • Probíhá ve 2 fázích – primární a sekundární fáze protilátkové odpovědi:

Primární fáze protilátkové odpovědi (primární odpověď)

• Probíhá v primárních lymfoidních folikulech (v uzlinách), kde B-lymfocyty interagují s Ag na APC a s Th2.
• Při styku naivního zralého B-lymfocytu s antigenem (Ag) dochází:
  • k rozeznání antigenu (Ag) prostřednictvím antigenně specifických receptorů na B-lymfocytech (BCR = B-cell receptor);
  • ke stimulaci B-lymfocytu vazbou BCR + Ag;
  • k pohlcení Ag → prezentace Ag na HLA II. tř. prekurzorům Th-lymfocytů → vznik antigenně specifických Th2.
• B-lymfocyt = APC pro T-lymfocyt.
• Kontakt T-lymfocytů + B-lymfocytů je umožněn prostřednictvím CD28 + CD80/86, CD40L + CD40 a vede k pomnožení B-lymfocytů a diferenciaci na:
  • plazmatické buňky → produkce antigen-specifických IgM (nízká afinita, blokování infekce), IgM + Ag = imunokomplexy → vazba na DC v uzlinách;
  • paměťové buňky – „switch“ geny pro Ig na produkci IgG, A nebo E.

Sekundární fáze protilátkové odpovědi (sekundární odpověď)

• po opakované expozici paměťové B-buňky antigenu dochází k produkci většího počtu buněk a je provázeno:
  • afinitní maturací = změna BCR;
  • vznikem sekundárních lymfatických folikulů s germinálním centrem;
  • izotypovým přesmykem IgG, IgA, IgE;
  • vznikem plazmatických a paměťových buněk s vyšší afinitou k Ag (somatické mutace Ig genů zvyšují afinitu protilátek).
• Výsledek sekundární odpovědi = Ig s vyšší afinitou k Ag, schopné aktivovat komplement a opsonizovat (IgG+FcR).

Primární i sekundární odpověď na sebe v průběhu typických infekcí bezprostředně navazují a vedou ke vzniku paměťových buněk. Při opakované infekci (pozdější setkání s Ag):

• Přetrvává hladina Ig – bezprostřední potlačení infekce.
• Paměťové buňky rychle aktivovány k produkci vysokoafinitních Ig různých izotypů.

• Terminální vyzrávání na plazmatické buňky:
  • Diferenciace na paměťové bb. (pro určitý Ag) a plazmatické buňky (sekrece Ag-specifických Ig = protilátek).
  • Ig izotypy: M, G, A, D, E.

Postnatal lymphopoiesis

T -lymphocytes

V pupečníkové krvi je vyšší počet T-lymfocytů (CD3+) než u kojenců. Poměr CD4:CD8 je vyšší. T-lymfocyty mají schopnost odpovědět na mitogenní podnět a vyvolat antigen-specifickou odpověď (viz např. BCG vakcína).

B -lymphocytes

V pupečníkové krvi je vyšší počet B-lymfocytů. Ty ale ještě netvoří celé spektrum imunoglobulinů (Ig). Po stimulaci antigeny (Ag) zevního prostředí jsou nejprve tvořeny IgM (tato schopnost je i u nezralých B-lymfocytů). Celková hladina Ig je nejnižší kolem 3. až 4. měsíce věku. Schopnost tvorby Ig proti proteinovým Ag je přítomna od narození, ale schopnost tvorby Ig proti polysacharidovým Ag až od 2 let (není vhodná polysacharidová vakcína, ale je třeba použít konjugovanou vakcínu např. proti Haemophilus influenzae typ b). Novorozenec je náchylnější ke G- infekci, protože nedostatek IgM (= opsoninů) způsobuje nedokonalou fagocytózu polymorfonukleárů. Mateřské IgG mají funkci opsoninů pro většinu G+ bakterií, specifické IgGs proti běžným virům stačí. Nedonošenci mají méně mateřských IgG a tudíž i nižší opsonizační aktivitu pro všechny typy mikroorganismů.

Development of lymphatic organs

• Thymus – při narození má 2/3 dospělé váhy, největší je těsně před pubertou, poté dochází k postupné involuci.
• Periferní lymfatické tkáně – dospělá velikost do 6 let věku, větší v prepubertálním období, pak involuce.
• Slezina – postupně roste do dospělosti.
• Peyerské plaky – postupně rostou, největší jsou během adolescence.

Links

Related articles

• Primární imunodeficience • Defekty buněčné imunity • Defekty humorální imunity • Těžká kombinovaná imunodeficience