Mitochondrial diseases / Disorders of beta oxidation and ketogenesis

Metabolismus v mitochondriích se týká zejména mastných kyselin s dlouhým řetězcem (long chain), které do mitochondrie vstupují pomocí karnitinového cyklu, a mastných kyselin se středně dlouhým řetězcem (medium chain), které do mitochondrie difundují přes membránu.

Poruchy metabolizmu mastných kyselin se mohou týkat

• karnitinového cyklu,
• β-oxidace mastných kyselin,
• transferu elektronů na komplex II (oxidace FADH₂ na FAD),
• syntéza ketolátek a ketolýza.

Deficity enzymů účastnících se β-oxidace jsou typicky vyskytujícími se příznaky po hladovění – obvykle delším jak 12 hodin, které může být pro pacienty kritické – případně také po zvýšené zátěži. Hlavním příznakem jsou potom ataky hypoketotické hypoglykémie, které mohou probíhat pod obrazem SIDS (syndrom náhlého úmrtí novorozence), Reye-like syndromu, nebo myopathie, kardiomyopathie, hepatopathie a hepatomegalie, nebo jejich kombinací, případně i svalová slabost a rhabdomyolýza.

Léčba

V akutním stavu se podává desetiprocentní glukóza s cílem potlačit lipolýzu a β-oxidaci v játrech a svalech.

Dlouhodobě se omezují tuky a naopak je strava bohatá na škrob a maltodextriny.

U poruch metabolismu mastných kyselin s dlouhým řetězcem se též užívá léčba pomocí MCT olejů, zatímco u poruchy MCAD je pro jejich užití naprostá kontraindikace, jelikož právě tyto se hromadí.

• Při poruše metabolizmu mastných kyselin a syntézy ketolátek, které se významně uplatňují jako energetické substráty zejména při hladovění, dochází k hypoglykémii v důsledku porušené glukoneogeneze nebo excesivní spotřebě glukózy.
• Pro poruchy ketolýzy je typická ketoacidóza.

Poruchy karnitinového cyklu

Fyziologicky jsou mastné kyseliny s dlouhým řetězcem do mitochondrie z cytosolu dopravovány pomocí karnitinového cyklu: karnitin palmitoyl transferáza 1 (CPT1) katalyzuje kondenzaci mastné kyseliny s karnitinem, acylkarnitin přestupuje přes vnější mitochondriální membránu, acylkarnitin translokáza přenáší acylkarnitin přes vnitřní mitochondriální membránu do matrix mitochondrie a zároveň volný karnitin zpět. V matrix je acylkarnitin hydrolyzován karnitin palmitoyl transferázou 2 (CPT2).

Mohou nastat tyto enzymopatie:

• Karnitin palmitoyl transferáza 1
  • Klinické příznaky: Mezi typické klinické příznaky patří hypoketotická hypoglykémie, hepatomegelie a hepatopathie při zvýšeném energetickém nároku (hladovění, infekce, fyzická námaha)
  • Laboratorně: Nachází se zvýšená koncentrace jaterních i svalových enzymů, dále pak zvýšené množství volného karnitinu a naopak nízké množství acylkarnitinu. Celkový karnitin 150–200 %.
• Karnitin palmitoyl transferáza 2
  • Vyskytuje se ve třech klinických formách.
    • Neonatální forma, většinou letální a projevuje se atakou hypoketotické hypoglykémie a bezvědomím, hepatomegalií s hepatopatií a kardiomyopatií. Častý je i výskyt cystické dysplazie ledvin.
    • U kojenecké formy s vysokou úmrtností se vyskytují opakované ataky bezvědomí s křečemi, hypoketotickou hypoglykémií a hepatomegalií, kardiomegalií a poruchami srdečního rytmu.
    • Adultní forma onemocnění je charakteristická atakami myoglobinurie a svalové slabosti po fyzické zátěži. Provokačním momentem může být také stres, hladovění nebo infekce. Nacházíme nízkou koncentraci volného karnitinu v séru se zvýšenou koncentrací C _16-18 acylkarnitinů v krvi při vyšetření pomocí tandemové hmotnostní spektrometrie.
• Karnitin acylkarnitin translokáza
• Vyskytuje ve dvou klinických formách.
  • U neonatální formy s vysokou úmrtností se rozvíjí několik dní po narození život ohrožující kóma, kardiorespirační selhání a ventrikulární arytmie. Později se objevuje metabolická dekompenzace s hypoketotickou hypoglykémií, jaterním selháním s mírnou hyperamonémií a svalovou slabostí při hladovění, nebo v období zvýšených energetických nároků na organismus.
  • U těžké formy je častý syndrom náhlého úmrtí (SIDS). Mírná forma probíhá jako ataky hypoketotických hypoglykémií.

Poruchy β-oxidace

Mezi nejčastější deficity patří:

MCAD

MCAD je velmi časté onemocnění, incidence ve Velké Británii a USA je 1:10 000. První příznaky onemocnění se většinou objevují mezi 3. až 15. měsícem života. Nejčastější z příznaků jsou recidivující ataky zvracení s poruchou vědomí, která často ústí v kóma. Doprovází je hypoketotická hypoglykémie a Reye-like syndrom při infekcích spojených s hladověním. První ataka může proběhnout pod obrazem syndromu náhlého úmrtí (SIDS). V období mezi atakami mohou být pacienti bez jakýchkoliv klinických obtíží. K pozdním projevům onemocnění může patřit psychomotorická retardace, zejména v oblasti vývoje řeči, poruchy pozornosti, proximální svalová slabost, záchvatové onemocnění, centrální hybné postižení a neprospívání. Podkladem je deficit dehydrogenázy acyl-CoA se středně dlouhým řetězcem.

VLCAD

VLCAD je relativně vzácná porucha, která se vyskytuje ve třech klinických formách. Neonatální forma s progredující kardiomyopatií končí často letálně. Pozdní forma je mírnější, objevuje se později v dětském věku a jsou pro ni typické ataky Reye-like syndromu. Pozdní dospělá forma se projevuje intolerancí fyzické zátěže s atakami rhabdomyolýzy a rizikem renálního selhání.

U VLCAD nalézáme abnormální profil acylkarnitinů v krvi při vyšetření tandemovou hmotnostní spektrometrií. Příčinou je deficit dehydrogenázy acyl-CoA s velmi dlouhým řetězcem.

LCHAD

vyskytuje se ve dvou formách:

• izolovaný deficit, který je daleko častější.
• jako deficit mitochondriálního trifunkčního proteinu v kombinaci s deficitem 2-enoyl-CoA hydratázy a 3-ketoacyl-CoA thiolázy.

První příznaky se většinou objevují do 3 let. Nejčastější jsou ataky akutního jaterního onemocnění s nálezem hypoketotické hypoglykémie provokované hladověním, nebo jiným katabolickým činitelem. Často dochází k rozvoji hypertrofické kardiomyopatie se svalovou slabostí. Stavy zvýšené zátěže organismu (horečka, akutní infekce) bývají provázeny významným zvýšením CK a myoglobinurií. Někdy se objevuje senzomotorická neuropatie a retinitis pigmentóza. Přibližně polovina pacientů s deficitem LCHAD umírá buď při první atace, nebo při progresi onemocnění na kardiopulmonální selhání. Isolovaný deficit LCHAD u plodu může být spojen s rozvojem syndromů AFLP (acute fatty liver of pregnancy) nebo HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes and low platelets) v posledním trimestru gravidity u matky.

Podkladem je deficit 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenázy s dlouhým řetězcem. Iron

Poruchy syntézy ketolátek (ketogeneze)

• dědičnost autozomálně recesivní;
• metabolizmus ketolátek probíhá v mitochondriích jater;
• poruchy ketogeneze vedou při dekompenzaci k encefalopatiím, zvracení, poruchám vědomí, hepatomegalii. Biochemické nálezy jsou hypoketotická hypoglykémie s nebo bez hyperlaktacidémie analogicky k poruchám oxidace mastných kyselin;
• HMG-CoA syntáza katalyzuje kondenzaci acetoacetyl-CoA a acetyl-CoA na HMG-CoA, který je štěpen za účasti HMG-CoA lyázy na acetyl-CoA a acetoacetát;
• ketolýza je zahájena přenosem CoA ze sukcinyl-CoA na acetoacetát, který katalyzuje SCOT (succinyl-CoA:3-oxoacid CoA transferáza). Vzniká acetoacetyl-CoA, který je za účasti acetoacetyl-CoA thiolázy přeměněn na acetyl-CoA.

Ketogeneze

• Deficit 3-hydroxy-3-metylglutaryl-CoA syntázy (HMG-CoA syntháza) — manifestace do šestého roku života, kóma, hepatomegalie, gastroenteritida, dikarboxylová acidurie. Okamžité zlepšení po podání intravenózní glukózy, žádné dlouhodobé komplikace.
• Deficit 3-hydroxy-3-metylglutaryl-CoA lyázy (HMG-CoA lyáza) — projevy do pátého dne od narození, možnost vyvolání hladověním nebo infekcí. Zvracení, hypotonie, poruchy vědomí, hyperamonémie, hepatomegalie. Možné komplikace pankreatitis, epilepsie, ztráta centrálního vidění. V krvi hypoglykémie a hypoketonémie, 3-hydroxy-3-metylglutarová kyselina v moči.

• Léčba: Nutný vysoký příjem sacharidů v potravě a nápojích, stejně tak při případném stresu. Doporučuje se omezení bílkovin, protože se enzymy ketolýzy účastní také jejich metabolismu (ketogenní AMK, př: leucin) a omezení tuků. Při acidóze je potřebná aplikace infúzního bikarbonátu.

• Prognóza: Je výrazně lepší se stanovením diagnózy a stoupajícím věkem. Ataky mohou být letální.